年，HiroyukiMano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。ALK基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在ALK基因重排的情况下，该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化，使细胞增殖不受控制。
ALK篇概要
靶向治疗
克唑替尼(一代)
1.PROFILE1研究：二线，克唑替尼vs化疗，PFS为7.7vs3.0个月，ORR为65%vs0%
.PROFILE研究：一线，克唑替尼vs化疗，ORR为74%vs45%，校正OS为59.8vs19.个月
3.PROFILE研究(中国人群)：一线，研究设计、研究结果与PROFILE相似
阿来替尼(二代)
4.ALEX研究：一线，阿来替尼vs克唑替尼，PFS为5.7（研究者评估34.8个月）vs10.4个月，颅内ORR为81%vs50%
赛瑞替尼(二代)
5.ASCEND-3研究：二线，合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1%vs74.7%，OS为36.vs55.3个月
6.ASCEND-4研究：一线，赛瑞替尼vs化疗，PFS分别为16.6vs8.1个月，颅内ORR为7.7%vs7.3%
7.ASCEND-8研究：一线，减量(mg随餐)不减效[ASCEND-4研究(mg)副作用明显]，3年OS率高达93.1%
布加替尼(二代)
8.ALTA-1L研究：一线，布加替尼vs克唑替尼，PFS分别为4.0vs.11.0个月，颅内ORR为78%vs6%
恩莎替尼（国产）(二代)
9.一项II研究：二线，ORR为5%，PFS为9.6个月，颅内ORR为70%
10.eXalt3研究：一线，恩莎替尼vs克唑替尼，PFS为5.8vs.1.7个月，颅内ORR为54％vs19％
劳拉替尼(三代)
11.CROWN研究：一线，劳拉替尼vs克唑替尼，1个月时PFS率为78%vs39%[风险比：0.8]；颅内ORR为8%vs3%，CR高达71%
TPX-(四代)
1.临床前研究：ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制，TPX-对复合耐药突变敏感
耐药机制
13.第二代能克服克唑替尼的大多数耐药突变，第三代对G10R较为敏感，复合耐药突变几乎对所有耐药
14.详见正文
基本情况临床病理特点ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。检测方法目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。亚型分析-了解非EML4-ALK个案报道ALKTKI疗效与EML4-ALK相近或更好，也有少部分报道与原发耐药有关。EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4;A0（.34%），E1;A0（1.56%），E13;A0（V1）（40.63%），E6;A0（V3）（36.75%），E0;A0（V）（7.81%），E14;A0（V7）（0.78%），E18;A0（V5′）（1.56%），E15;A0（0.78%），E;A0（V5）（0.78%），E5;A0（0.78%），E17;A0（1.56%），E3;A0（0.78%），E1;A0（.34%），少见非A0有：E18;A17，E6;A17，E6;A18，E6;A19；E13;A19等。日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中，EML4-ALK变体1（V1）占54%（19例），EML4-ALK变体3a/b（V3a/b）占11%（4例），EML4-ALK变体（V）占14%（5例），其它ALK变体7例。ALK变体1组中基线脑转移比例为53%，非ALK变体1组中为58%，二组患者的药物不良反应没有显著性差异。ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效，ORR（74%vs63%）（P=0.，无显著性差异），DCR（CI：95%vs63%）（P0.05，有显著性差异），PFS1（1月vs4.月）（P0.05，有显著性差异）。非A0的EML4-ALK，个案报道与原发耐药耐药有关。
肺癌中非EML4-ALK类型（至少种）占ALK融合的5%-10%：KIF5B-ALK，KLC1-ALK，HIP1-ALK，SOCS5-ALK，DCTN1-ALK，SQSTM1-ALK，SQSTM-ALK，SQSTM3-ALK，SQSTM4-ALK，ZNF-ALK，EXOC6B-ALK，BIRC6-ALK，CEBPZ-ALK，PICALM-ALK，TPR-ALK，CRIM1-ALK，STRN-ALK，PTPN3-ALK，CLTC-ALK，ZC3H8-ALK，ALK-LOC，ALK-DTNB-ASXL，GCC-ALK，DYSF-ALK，LOC-ALK，PRKAR1A-ALK，MTA3-ALK，CLIP4-ALK，MPRIP-ALK，ITGAV-ALK，VIT-ALK，KCNQ-ALK，PPM1B-ALK，TFG-ALK，PLEKHA7-ALK，CMTR1-ALK，PHACTR1-ALK，LMO7-ALK，PICALM-ALK，BCL11A-ALK，EIFAK3-ALK，PPM1B-ALK，DTNB-ALK，NR_-ALK，ZC3H8-ALK，STED-ALK，FMNL-ALK，CEP68-ALK，CUX1-ALK，FAMA-ALK，SATB-ALK，VPS54-ALK，ANKRD30BL-ALK，KIF13A-ALK，NCK-ALK，SLC8A1-ALK，THADA-ALK，TLN-ALK，WDFY-ALK，ALK-LRPPRC，SRBD1-ALK，NCOA1-ALK，MEMO1-ALK，FBXO36-ALK，TPR-ALK，VKORC1L1-ALK，CAMKMT-ALK，MYT1L-ALK，GPD-ALK，GPD-ALK，LOC-ALK，MTA3-ALK，MYT1L-ALK，TRIM66-ALK，SWAP70-ALK，WNK3-ALK，ERC1-ALK，FBN1-ALK，NYAP-ALK，RIC8B-ALK，MIR-ALK，LOC-ALK，ALK-CENPO，SRD5A-ALK，LRP1B-ALK，ALK-ALMS1-IT1，ALK-GALNT14，ALK-LINC，ALK-PAX4，ALK-LOC，ALK-BCL11A，LOC-ALK，LRPPRC-ALK，ALK-HTR4，ALK-FAM84A，ALK-KCNK3，ALK-NBEAL1，ALK-KCNG3，ALK-LOC，LCA5-ALK，LOC-ALK，ADAM8-ALK，LINC-ALK，SLC8A1-AS1-ALK，XDH-ALK，LOC-ALK，FTH1P3-ALK，NRXN1-ALK，PTGFRN-ALK，TPM3-ALK，PPFIBP1-ALK，FBXO11-ALK，ALK-KLHL9。
靶向治疗克唑替尼（Cizotinib）PROFILE1研究[1]（二线）：一项三期、开放试验，在例接受过一次铂类药物治疗的局部进展或转移性ALK-阳性肺癌患者中比较了克唑替尼和化疗的疗效。化疗组患者出现疾病进展时，可以交叉进入克唑替尼治疗组。克唑替尼及化疗组的中位无进展生存期分别为7.7vs3.0个月，缓解率为65%vs0%。中位总生存期无明显差异。PROFILE研究[]（一线）：一项开放性、三期临床试验，比较克唑替尼与化疗对例既往未接受过针对晚期肺癌的全身治疗ALK阳性的晚期非鳞状细胞的NSCLC患者的疗效。这些患者随机分为两组，分别接受克唑替尼治疗（50mg口服，每天次），或者接受静脉化疗（培美曲赛mg/m+顺铂75mg/m，或卡铂，曲线下面积目标为5～6mg/（ml·min），每3周一个疗程，共6个疗程）。对于化疗组的患者，在出现疾病进展后，允许他们转入到克唑替尼治疗组。本试验的主要终点是无进展生存期。研究结果：克唑替尼组的无进展生存期较化疗组显著延长（中位值，10.9个月对7.0个月）。两组的客观缓解率分别为74%和45%（P0.）。两组的中位总生存期均未达到（克唑替尼组的死亡风险比为0.8）。克唑替尼组的1年生存率为84%，化疗组为79%。克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。年，《JClinOncol》公布了最终OS结果[3]。克唑替尼组和化疗组的中位随访时间分别为45.7个月(95％CI，4.7-48.8个月)和45.5个月(95％CI，43.4-49.1个月)。两组患者的风险比HR为0.，但无统计学意义(P=0.)，克唑替尼组的中位OS未达到(NR)，化疗组的中位OS为47.5个月。交叉用药OS
校正后OS
PROFILE研究[4]：一项随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群（主要是中国人群），克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE试验的研究设计与PROFILE相似，研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。
阿来替尼（Alectinib）ALEX研究[5]（一线）：是一项国际性、随机、开放标签的3期试验，在包括无症状CNS转移患者、既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，比较了阿来替尼（mg，每日次）与克唑替尼（50mg，每日次）。主要终点是无进展生存期。
研究结果：数据截止年月，克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访期分别为17.6个月和18.6个月（起事件）。在布加替尼组和克唑替尼组中，1个月无进展生存率分别为68.4%vs48.7%，ORR分别为8.9%vs75.5%；独立审核委员会判定的中位无进展生存期分别为5.7个月和10.4个月（风险比，0.47）。在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为81%vs50%。阿来替尼组3~5级不良事件的发生率较低（阿来替尼组41%vs.克唑替尼组50%）。
年ESMO会议报道，随访37.8个月，研究者评估的PFS分别为34.8个月。
赛瑞替尼（Ceritinib）ASCEND-3研究[6]（二线）：是一项II期，单臂研究，评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者的疗效及安全性。根据是否合并脑转移，将14例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1%vs74.7%，PFS为10.8vs19.6个月，OS为36.vs55.3个月。最常见的不良反应包括腹泻(85.5%)、恶心(78.%)、呕吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)及谷丙转氨酶升高(5.4%)。
ASCEND-4研究[7]（一线）：一项随机、开放标签的III期临床研究，评估一线赛瑞替尼对比化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效。研究入组的例患者为未接受过治疗，免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC，中位年龄54岁。按1:1比例将患者随机分配进色瑞替尼治疗组（n=）和传统化疗组（n=）。色瑞替尼治疗组给药：色瑞替尼mg/天；其中有59例存在脑转移；化疗组给药：培美曲塞mg/m+顺铂75mg/m或卡铂AUC5-6，四周期后培美曲塞维持治疗。按照WHOPS、脑转移和继往新辅助/辅助化疗情况将患者分层。若化疗出现疾病进展可允许患者交叉进入色瑞替尼组（交叉治疗n=80）。研究结果：色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周，而化疗组仅有6.9周。中位随访持续时间19.7个月（自随机化至截止日），研究实现了主要目的。在赛瑞替尼组和化疗组中，PFS分别为16.6vs8.1个月，ORR分别为7.5%vs6.7%；中位DOR分别为11.1vs3.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者颅内ORR分别为7.7%vs7.3%。另外，期中分析只完成了4.3%的需要事件，OS数据未成熟（HR=0.73,P=0.）。最常见的不良事件（50%）在色瑞替尼组为腹泻（85%）、恶心（69%）、呕吐（66%）以及ALT（60%）和AST升高（53%）。ASCEND-8研究[8]（一线，亚洲数据）：在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼mg空腹的疗效显著。但使用mg空腹剂量，有很多患者因为毒性而暂停药物或者进行减量。ASCEND-8研究的设计是要看看减少剂量之后，对塞瑞替尼的疗效和安全性产生了什么样的影响。
ASCEND-8是一个随机对照临床试验、对照组采用了mg空腹模式，然后再加上两个试验组，一组是mg，一组是mg。mg组和mg组与mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后随餐来使用。所以在这样的剂量下我们主要是看食物对这个药物的影响，是不是有了随餐服用之后能够延缓药物的吸收，让低剂量随餐来达到更好的效果和减少它的毒性。
00年ESMO年会上，对比塞瑞替尼mg随餐与mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止（00年3月6日），74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组（mg随餐组，n=9；mg随餐组，n=19；mg空腹组，n=6）。基线时，mg随餐组比mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8%vs6.9%），而除性别、脑转移/骨转移（mg组脑/骨转移发生率更高）外，各组间亚洲人群基线特征无显著差异，因此，尽管研究为I期临床研究，但各组间具有可比性。数据截止时，亚洲亚组有38名（51.4%）患者仍在进行治疗，停止治疗的最常见的原因是疾病进展（5/74，33.8%）。
最新结果显示，ASCEND-8研究中的亚洲亚组，塞瑞替尼mg/d随餐组3年PFS率高达58.9%。目前最长随访时间已经超过38个月，经盲法独立评审委员（BIRC）评估，塞瑞替尼mg随餐组的中位PFS和中位总生存期（OS）仍未达到，3年OS率高达93.1%。塞瑞替尼mg/d随餐组的DCR高达96.6%，ORR高达8.8%。亚洲亚组OS
亚组亚组PFS
安全性方面，和mg空腹组相比，mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。mg随餐组、mg随餐组和mg空腹组任意级别胃肠道AE（恶心、腹泻和呕吐）的发生率分别是8.8%、78.9%和96.%。三组中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和例（7.7%）患者发生3/4级胃肠道AE。ASCEND-8研究[9]（一线，全球数据）：00年WCLC会议公布了意向治疗（ITT）人群中位随访37.65个月后的更新数据。至00年3月6日研究结束时，全分析集共包括名经治和初治的患者，其中疗效分析包括名初治患者（mg随餐组，n=73；mg随餐组，n=51；mg空腹组，n=74）。三组经研究者评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，其中mg随餐组的ORR达到75.3%，DCR为94.5%；mg空腹组的ORR为78.4%，DCR为93.%。mg随餐组和mg空腹组的ORR和DCR相似，但是mg随餐组的缓解持续时间（DoR）更长，两组分别是未达到和5个月。
研究者评估的疗效研究者评估的DoR脑转移：在基线无脑转移的患者中，mg随餐组和mg空腹组的ORR和DCR相当（ORR：79.6%vs84.9%；DCR：89.8%vs96.%）。而在基线就有脑转移患者在接受塞瑞替尼mg随餐组和mg空腹组中基线脑转移患者的ORR分别是75.0%和5.4%，DCR分别是91.7%和76.%。对于基线有脑转移患者，mg随餐方案和mg空腹方案同样获得较好缓解，而且mg随餐组在数值上有更好的趋势。布加替尼（Brigatinib）ALTA-1L研究[10]（一线）：一项开放标签的多中心、随机、3期试验，在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中，比较了布加替尼和克唑替尼的疗效和安全性。将既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分组（75例），分别接受布加替尼每日1次、每次mg（包括7日的90mg导入期）治疗，或者克唑替尼每日次、每次50mg治疗。主要终点为无进展生存期，次要终点包括客观缓解率和颅内缓解。研究结果：第一次期中分析时（99起事件），布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。在布加替尼组和克唑替尼组中，1个月无进展生存率分别为67%vs43%，ORR分别为71%vs60%；在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为78%vs9%。最常见不良事件为胃肠道症状、血肌酸激酶水平升高和血谷丙转氨酶水平升高。00年，JClinOncol发表了ALTA-1L研究的第二次中期分析数据[11]。布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为4.9个月和15.个月。PFS分别为4.0vs.11.0个月(HR0.49，BIRC评估)[研究者评估的PFS为9.4vs9.个月]，ORR分别为74%vs6%；在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为78%vs6%。恩莎替尼一项II研究[1](二线)：年1月31日，LancetRespirMed上发表了盐酸恩莎替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果，该研究是由医院张力教授牵头发起。入组了例克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，给予恩莎替尼5mgQD治疗方案（空腹或与食物同服），主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。研究结果：恩莎替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群IRC-ORR为5%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）为93%（95%CI，88-97）。研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月（95%CI，7.4-11.6）。颅内疗效：40例脑转移基线可测量的患者中，颅内客观缓解率（iORR）为70%（8/40；95%CI，53-83），颅内疾病控制率（iDCR）为98%（39/40；95CI，87-），恩莎替尼对颅内有显著的疗效。安全性：与治疗相关的最常见的不良事件是皮疹(56%)、ALT升高(46%)、AST升高(41%)、肌酐升高(19%)、便秘(18%)、瘙痒(18%)和面部水肿(16%)。36例(3%)患者发生了与治疗相关的3级不良事件，未报告与4级治疗相关的不良事件。eXalt3研究[13](一线)：是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，实验组为恩沙替尼5mgQD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼50mgBID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。00年WCLC会议上发表的III期eXalt3试验结果显示，与克唑替尼相比，恩沙替尼的中位PFS明显更长（5.8vs.1.7个月；P=0.）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼的中位PFS尚未达到，而克唑替尼则为1.7个月。在改良的ITT人群中，恩沙替尼和克唑替尼的ORR分别为75％和67％；在有脑转移的患者中，恩沙替尼的颅内ORR为54％，克唑替尼为19％。劳拉替尼（Lorlatinib）NEJM丨ALK阳性，三代药劳拉替尼大幅度改善PFSCROWN研究[14](一线)：我们开展了一项全球性、随机、3期试验，本试验纳入了既往未因转移性疾病接受过全身性治疗的96例晚期ALK阳性NSCLC患者，并比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效。研究结果：1.在劳拉替尼组和克唑替尼组中，1个月时PFS率为78%vs39%，疾病进展或死亡的危险比为0.8；ORR为76%vs58%；.脑转移，在有可测量的脑转移的患者中颅内缓解率分别为8%vs3%，劳拉替尼组71%的患者达到了颅内完全缓解。3.劳拉替尼组最常见的不良事件包括高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病和认知受影响。劳拉替尼组的3级或4级不良事件（主要是血脂水平改变）数量超过克唑替尼组（7%vs.56%）。两组分别有7%和9%的患者因不良事件停止治疗。TPX-00年AACR会上，TurningPointTherapeuti公司的崔景荣博士公布了有关第四代ALK抑制剂TPX-的临床前数据[15]，崔景荣博士也是第一代ALK靶向药克唑替尼的发明人。第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如LM,GA、FL)，但溶剂前沿突变如G10R将会引起一二代ALK抑制剂普遍耐药。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G10R较为敏感，但对复合耐药突变(如G10R/LM)却并不敏感。TPX-是一个紧凑的大环结构，便于与作用位点L、G10等一系列管家基因突变的结合，发挥其作用效果，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变，包括溶剂前沿突变（G10R）、守门突变和和复合突变（图1）。图1TPX-与ALK的结合模型敏感性高、效果明显：根据报道的数据显示，TPX-对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类复合突变都有相当高的敏感性，半抑制浓度（IC50）值均不高于6.6（表1）。表1TPX-激酶对野生型和突变体ALKs的活性对于L1F、G10R、GA、以及野生型ALK，TPX-都具有比其他TKI更低的IC50值（表），意味着四代ALK的TPX-在这些靶点的敏感性更高、效果更好，甚至可能会影响到一线、二线及三线药物布局。但是，值得注意的是，TPX-对IN、IS、IT、GS的结果并不理想，反而二、三代ALK-TKI对此更为敏感、效果更好（表）。表四代药抑制单个突变的比较TPX-是一系列EML4-ALK复合突变最有效的抑制剂，而第1代、第代和第3代ALK药物均表现为较低的活性和敏感性（表3）。表3四代药抑制复合突变能力的比较ALK耐药机制ALK依赖性耐药：ALK激酶结构域耐药突变，ALK基因拷贝数扩增。非ALK依赖性耐药：细胞内旁路激活（如EGFR突变或磷酸化，KRAS突变和c-KIT扩增），组织学、表型等其他改变。第一、二代ALKTKI耐药肺癌ALK重排耐药大揭秘，耐药后如何治疗？
第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如LM,GA、FL)，但溶剂前沿突变如G10R将会引起一二代ALK抑制剂普遍耐药。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G10R较为敏感。一二代常见耐药突变应对策略耐药敏感性A：劳拉替尼对常见耐药突变疗效[16]绿色：IC50≤50nM，黄色：ICnM，红色：IC50≥00nM第三代ALKTKI耐药SatoshiYoda等[17]使用二代测序检测了0名劳拉替尼耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，其中7名患者检出ALK复合突变，提示ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制。来源：“希望树”