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本文来源：中国医学论坛报今日肿瘤

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可显著抑制EGFR经典突变（如19外显子缺失突变或21外显子LR突变）和EGFR耐药TM突变。

在一项III期随机对照研究中，奥希替尼对比铂联合培美曲塞的化疗方案治疗一代或二代EGFR-TKIs进展后有TM突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，有显著的无进展生存（PFS）和客观反应率（ORR）获益。

此外，在另一项III期随机对照研究中，奥希替尼对比厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者，有显著的PFS、总生存（OS）和中枢神经系统（CNS）PFS获益。

随着奥希替尼在NSCLC的治疗中发挥越来越重要的作用，分析和探索奥希替尼的耐药机制和应对策略也越来越重要了。

发表在AACR官方杂志《临床癌症研究》（clinicalcancerresearch）上的一篇文章给出了一个不错的答案，不仅分析了奥希替尼的耐药机制还初步探索了耐药后的可及方案以及其疗效数据。

在这项回顾性分析中，使用MDAnderson等肺癌相关数据库，筛选出例使用过奥希替尼且有进展后分子分型数据的患者，纳入患者的主要的基线特征为：中位年龄63岁，女性占72%，无吸烟史占68%，既往使用过EGFR-TKI的占95%（其中厄洛替尼78%）。

使用KM法（Kaplan-Meiermethod）分析PFS1、PFS2、OS1和OSDx的数据，其中PFS1定义为开始使用奥希替尼至疾病进展或死亡的时间、PFS2定义为开始使用奥希替尼至第二次疾病进展或死亡的时间（进展后不停药的患者）、OS1定义为开始使用奥希替尼至任何原因导致死亡的时间、OSDx定义为诊断为复发或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌至任何原因导致死亡的时间。

奥希替尼进展后的耐药机制

50%（21例）的患者有TM突变丢失，50%（21例）的患者无TM突变丢失。EGFRC和L突变（26%）是最常见的耐药机制，且仅在无TM突变丢失的患者中才被观察到。

MET扩增（14%）是第二常见的突变，其他基因或者通路变异还包括PIK3CA、FGFR和RET，同时临床前研究亦提示MET、PIK3CA和上皮间质转化是潜在的耐药机制。

使用奥希替尼至第一次进展时间为8.8个月，使用奥希替尼至第二次进展时间为12.6个月。

PFS1=8.8个月（95%CI，6.7-10.7），PFS2=12.6个月（95%CI，8.3-15.5）。

OS1=25.2个月，OSDx=71.9个月。

OS1=25.2个月（95%CI，17.5-29.2），OSDx=71.9个月（95%CI，51.4-92.1）。

使用奥希替尼进展后不停药，OS更长

62%（47/76）的患者使用奥希替尼进展后不停药，OS1（使用奥希替尼进展后不停药vs使用奥希替尼进展后停药）=11.2个月vs6.1个月，HR=0.45（95%CI0.2-0.9），P=0.02，差异有显著的统计学意义。

使用奥希替尼进展后不停药+放疗，PFS2更优。

在所有使用奥希替尼进展后不停药的患者中，有45%（21例）的患者有寡进展且接受姑息性放射治疗，PFS2（不停药vs不停药+放疗）=15.5个月vs8.2个月，HR=0.5（95%CI，0.3-1.0），P=0.05，其中最常见的放射治疗的位置为肺、纵隔淋巴结、骨和脑部。

最后，研究提示使用奥希替尼进展后不停药或联合放疗在特定的人群中或有生存获益。

参考文献：

ClinCancerResDecember(24)-

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