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第21届世界肺癌大会（WCLC）已缓缓落下帷幕，多项临床试验取得了令人振奋的结果，其中最亮眼的当属靶向治疗版块早中期肺癌的新辅助/辅助治疗，毕竟越早从靶向治疗中获益，就越能无限触达肺癌的治愈。
目前，主流的EGFR突变和三代EGFR-TKI奥希替尼相关研究一直在持续探索，名声在外的ADAURA研究就在本届WCLC更新了最新数据，一扫RADIANT等研究的失败[1]的阴霾，夯实了EGFR-TKI在肺癌辅助治疗中的地位。
永不转移的焦点，奥希替尼收获辅助疗法认定
年新年交替之际，奥希替尼就再次成为肺癌患者视野中的焦点。一方面，是在国内再次被纳入医保，增加了一线治疗的适应症；另一方面，FDA批准其作为首个辅助疗法（adjuvanttherapy）治疗携带EGFR19外显子缺失或21外显子LR突变的NSCLC患者[2]。
辅助疗法获批基于ADAURA研究，在纳入的ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌术后辅助治疗中，结果均显示出具有统计学差异和临床意义的无疾病生存期（DFS）获益[3]：奥希替尼治疗组2年的DFS率为89%，标准治疗（术后安慰剂）组仅为52%。
本届WCLC对该数据予以了更新：奥希替尼治疗组2年的DFS率仍保持89%，安慰剂组则为58%[4]。在ⅠB期患者中，虽然不如Ⅱ期和ⅢA期带来的DFS那样显著，奥希替尼组相对于安慰剂组具备一定的DFS获益（HR=0.38,95%CI:0.15～0.88）。
接受或不接受辅助化疗患者的DFS（总体人群）
接受或不接受辅助化疗患者的DFS（ⅠB期患者）
版NCCN非小细胞肺癌指南很快对此做出相应，推荐奥希替尼作为ⅠB-ⅢA期EGFR突变术后患者辅助治疗，并且接受过辅助化疗或不耐受化疗的患者都可以使用。
版NCCN非小细胞肺癌肺癌指南
至本数据：中国NSCLC患者EGFR基因突变频率为47.6%目前，奥希替尼在中国当前最新的医保支付范围是：
限表皮生长因子受体（EGFR）19外显子缺失或21外显子LR置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗；
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗；
依据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了年全球最新癌症负担数据，肺癌仍是中国发病率和死亡率首位的癌种。EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，主要集中在18-21号外显子。大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上[5]。TKI抑制剂是治疗EGFR突变NSCLC的标准选择，但患者易出现耐药后疾病进展，其中最常见的耐药突变TM约占5.9%。
至本数据显示：中国NSCLC患者EGFR基因突变频率为47.6%，少见突变约占20.6%。
奥希替尼的问世，一定程度上克服了TM的获得性耐药，并以其卓越的疗效和安全性成为TM阳性患者的首选疗法。从二线到一线再到辅助治疗，尤其EGFRTM突变的医保用药门槛移除后，奥希替尼在肺癌治疗领域已将一二代EGFR-TKI甩开了几条街，从疗效到价格，奥希替尼无疑是EGFR突变患者的最优选择。
多元探索，多元发现
EGFR-TKI的耐药机制复杂，究竟是EFGR基因自身突变，还是其他靶向基因突变，又或是病理类型转化，通过NGS技术，尤其是大panel检测，可以有效鉴别出传统检测方法难以发现的罕见突变，精准指导临床后续用药策略，为患者谋求最大程度的获益。
1EGFR-TKI耐药机制医院张力教授团队方文峰教授、医院古伟光教授团队联手至本医疗科技，对例晚期NSCLC患者进行了回顾性研究分析，探究了PI3K-AKT-mTOR通路激活下的EGFR-TKI耐药机制及疗效预测。相关研究结果近期发表在TranslationalLungCancerResearch[6]。（点击查看研究分析）
研究结果发现，使用一二代EGFR-TKI的患者，TM突变是引起耐药的主要原因；使用三代EGFR-TKI的患者，未知原因引起的耐药占比最多，其次是CS和PI3K。不过，何种形式的EGFR突变（包括19外显子缺失、LR等）以及使用几代EGFR-TKIs，与PI3K-AKT-mTOR通路相关基因变异并无显著关联。
究其原因，可能是：
1）依维莫司对mTORC1蛋白复合物更具选择性，但对mTORC2复合物的影响则很小，单独抑制mTORC1可能激活mTORC1负反馈回路，导致AKT激活；
2）PI3K-AKT-mTOR通路的激活与MAPK通路等其它信号通路在某些层面上相互作用；
3）患者无法耐受药物毒性等副作用。
2TM胚系突变与家族遗传性近期，医院肿瘤內科商琰红教授团队与至本医疗共同在TheOncologist上发表了一则案例，显示奥希替尼对携带种系TM突变的腺鳞癌的疗效显著，无进展生存期（PFS）超过30个月[7]。商教授还就该研究在第4届InternationalSampleTreatment大会上发表了线上主题演讲。
在对该患者家族成员进行基因检测，发现其中5人均携带TM突变，且在后期随访过程中均诊断为肺癌，经奥希替尼治疗均获益。这为EGFRTM胚系突变与家族遗传性肺癌的相关性提供了证据。
值得一提的是，该研究也是首次基于唾液样本检测TM突变的临床研究。二代测序的临床应用可以最大限度地辅助精准医疗，为癌症患者带来临床获益，唾液样本的基因检测则为胚系突变检测提供了一种快速、无创、便捷的方法。
3EGFR突变与免疫标志物AACR年会期间，商琰红教授与至本医疗合作的探索EGFR基因突变类型与免疫标志物之间的相关性（点击查看研究内容）。使用至本元溯检测分析例NSCLC患者的组织和外周血样本，发现：
60%的患者携带EGFR基因变异。
EGFR基因变异与较低TMB和PD-L1低表达显著相关。
携带EGFRGX基因变异患者的TMB相对EGFR敏感突变患者要高。
参考资料：
[1]Kelly,K.etal.AdjuvanterlotinibversusplaceboinpatientswithstageIB?IIIAnon-smallcelllungcancer(RADIANT):arandomized,double-blind,phaseIIItrial.J.Clin.Oncol.
[2]
