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如果PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗年6月在国内的获批二线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）开启了我国的肿瘤免疫治疗时代，那年，同为PD-1免疫检查点抑制剂的帕博利珠单抗自年3月28日获批联合化疗一线治疗非鳞NSCLC之后，在短短8个月内连续又「斩获」二个一线治疗NSCLC的适应证则标志着我国以化疗为代表的晚期肺癌的系统治疗正面临「改朝换代」；

医院终身主任，广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授在年的世界肺癌大会上公布帕博利珠单抗单药一线治疗NSCLC的KEYNOTE-研究的中国亚组和中国扩展研究结果时，我们知道「去化疗」的「春风」正在逐步成型，并朝着国内NSCLC的临床实践稳步迈进。

图片来源：现场摄制

年免疫一线治疗局部晚期和晚期肺癌-包括NSCLC和SCLC（小细胞肺癌）-的临床研究取得了哪些有望让国内肺癌治疗「变天」的进展？

年，免疫一线治疗将如何改变我国局部晚期和转移性肺癌的临床实践？

在年第一场肿瘤高峰论坛（「大默无限」默沙东肿瘤高峰论坛）上，我国肺癌治疗的领军人物吴一龙教授就年免疫一线治疗晚期肺癌这个话题带来了精采演讲、做了精辟总结，并精炼了五个盘点「关键词」。记者在旁听演讲后，整理了部分内容，以飨读者。

关键词一：长期生存

吴一龙教授用了两个「非常了不起」概括了局部晚期和晚期NSCLC免疫治疗的长期随访研究在年取得的进展。

年，包括KEYNOTE-、CHECKMATE-和CHECKMATE-在内的多个免疫治疗晚期肺癌临床研究的五年随访数据「出炉」。

这些研究结果显示，帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的5年总生存率为23.2%（患者例），接受一线治疗的PD-L1高表达的患者（肿瘤表达评分[TPS]）≥50%），生存率达到近30%（29.6%）。

KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗单药一线NSCLC（并按PD-L1分层人群）的五年随访数据结果

而无论是帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，其二线治疗NSCLC的五年生存率在15%左右（帕博利珠单抗15.5%，纳武利尤单抗13.4%）。

「我国晚期肺癌的五年生存率不足5%，免疫一线治疗若能达到20%以上的五年生存率，就是让当前的五年生存率翻了两番，这是非常了不起的！」这是吴一龙教授的第一个「了不起」。

针对不可切除的局部晚期NSCLC的免疫治疗研究（PACIFIC）的三年随访数据结果在年的美国临床肿瘤学年会（ASCO）大会上公布。

结果显示PD-L1单抗作为III期不可切除NSCLC患者在同步放化疗后的维持治疗，可使36个月的OS率可达到57%[1]。

吴一龙教授指出，这意味着超过一半的局部晚期肺癌病人活过了三年，而且生存曲线在三年后已经在慢慢的持平了；估计将来这部分人群的5年生存率在50%左右，这也是非常了不起的！

编者注：PD-1单抗作为III期不可切除NSCLC放化疗后的维持治疗的多中心II期临床研究结果LUN14-在年的ASCO公布了更新结果。结果显示，帕博利珠单抗治疗效果，无论是至疾病转移或死亡时间，还是PFS,还是12个月或24个月的OS率，与PACIFIC研究中的PD-L1单抗的治疗结果非常相似[2]。

关键词二：全线覆盖

免疫治疗在年于国内获批三个一线治疗适应证，包括：

年3月28日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；

年9月29日，NMPA批准帕博利珠单抗单药适用于由NMPA批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗；

年11月22日，NMPA批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC（肺鳞癌），无论PD-L1表达状态。

这三个一线治疗适应证的获批是分别基于KEYNOTE-，KEYNOTE-和KEYNOTE-的III期临床研究结果。

在年ASCO大会上公布的KEYNOTE-中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC人群随访18.7个月的OS数据

年世界肺癌大会上公布的KEYNOTE-中帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性的中国NSCLC人群的OS数据（按PD-L1表达分层）

年ESMO大会上公布的KEYNOTE-研究中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC人群的更新OS数据

研究结果请向上滑动阅览

PD-1单抗和PD-L1单抗在免疫一线治疗NSCLC上有无优劣？

对比同为针对非鳞NSCLC的KEYNOTE-和IMpower-，或KEYNOTE-和IMpower-研究，似乎可见一斑。

对比PD-1和PD-L1单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的KEYNOTE-和IMpower研究结果中的OS曲线图

对比PD-1和PD-L1单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC的KEYNOTE-(对照组：卡铂或顺铂+培美曲塞）和IMpower(对照组：卡铂或顺铂+培美曲塞）及IMpower(对照组：卡铂+白蛋白紫衫醇）研究结果中的OS曲线图

吴一龙教授认为，「在免疫联合化疗一线治疗NSCLC上，帕博利珠单抗是当之无愧的免疫之王，因为它的效果到目前为止是最好的。」

年，国产PD-1`单抗联合化疗一线治疗NSCLC也取得了进展。卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗中国非鳞NSCLC人群的III期临床研究(SHR--）结果在年的世界肺癌大会上公布。

年WCLC大会上公布的SHR--研究的PFS数据及亚组分层数据结果

这个研究设计是以PFS为终点，和以OS为终点的KEYNOTE-以及IMpower研究不同。

吴一龙教授点评道，有一个非常有意思的现象是在PD-L1表达阴性的病人中，PFS是没有达到统计学意义的；但是不管如何，这是中国第一个PD-1单抗在非小细胞肺癌联合治疗上取得阳性结果的III期临床研究结果。

年不但有帕博利珠单抗推动国内免疫治疗从二线跨入一线，并全面进驻国内鳞和非鳞NSCLC一线治疗的临床实践，而且在小细胞肺癌（SCLC）治疗领域，免疫联合化疗一线治疗也显示了巨大的潜力。

两个不同PD-L1联合化疗一线治疗SCLC的III期临床研究结果中的OS数据

编者注：年1月6日，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗SCLC的III期临床研究KEYNOTE-发布数据结果公布，显示相比对照组，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗SCLC降低疾病进展或死亡风险25%,达到治疗终点，从而让PD-1单抗紧随PD-L1单抗进入SCLC的一线治疗[3]。

吴一龙教授指出，免疫治疗在晚期肺癌中已实现全线覆盖，从纳武利尤单抗的二线治疗到帕博利珠单抗的单药或联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞或非鳞NSCLC；从NSCLC到SCLC的一线治疗；从晚期NSCLC的一线治疗到III期不可切除肺癌的放化疗后的维持治疗；最后，免疫治疗正在慢慢地开始向早期的新辅助治疗挺进。

关键词三：免去化疗（Chemo-free）

化疗的毒副作用大，不少患者无法耐受，甚至拒绝化疗。年，除了KEYNOTE-的中国人群研究结果让国内的医生和患者看到了在PD-L1表达阳性（TPS≥1%）人群中，免疫单药一线治疗的潜力，在全球范围内，也有PD-L1单抗单药一线治疗，以及PD-1单抗联合CTLA-4单抗「无化疗」一线治疗方案临床研究结果的公布。

IMpower中PD-L1单抗治疗PD-L1高表达NSCLC带来显著OS获益

对比研究结果显示，无论是PD-1还是PD-L1单抗，单药一线治疗PD-L1≥50%的NSCLC能带来显著的OS获益（看下图中标红数字），中位OS都在20个月，显然，让这批患者「免化疗」已经成为可能。

对比PD-1/PD-L1单抗单药一线治疗（KEYNOTE-和IMpower），与「双免疫」一线治疗的Checkmate-研究结果

而PD-1单抗联合CTLA-4单抗的免疫联合免疫治疗在PD-L1表达阳性患者似乎没有显示出相比单药一线治疗的优势；PD-1单抗和PD-L1单抗单药，以及双免疫一线治疗的中位OS（mOS）分别为17.1个月，16.5个月和17.5个月；而且似乎还不如帕博利珠单抗单抗单药一线治疗中国患者20.0个月的mOS。

「显然在未来的临床实践中，因为单药治疗比免疫双药治疗更方便，肯定应该首选免疫单药一线治疗」，吴一龙教授这么认为。

但双免疫一线治疗在PD-L1阴性人群能带来17.2个月的中位OS，死亡风险降低38%。这是目前唯一的无化疗免疫一线治疗PD-L1表达阴性NSCLC的研究结果。

CHECKMATE-中双免疫一线治疗PD-L1表达阴性人群带来显著OS获益

关键词四：挺进早期

在新辅助免疫治疗领域，年我们看到有三种模式：一种是免疫单药治疗，一种是双免疫治疗，一种是免疫治疗联合化疗。

免疫单药治疗有三个临床试验，包括帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和国产的PD-1免疫检查点抑制剂信迪利单抗；它们的病理完全缓解率(MPR:majorpathologicalresponse)基本是在20%～40%之间;双免疫治疗的MPR为33%，但是最好的话是免疫联合化疗治疗，达到了85%。

所以，是不是术前的免疫联合化疗能够带来最大的MPR？

吴一龙教授提醒道，这些研究的入组病例数都是非常少，最多的病例有77例，其它的都是在二三十例、四十例左右，所以我们今天离这个结论还非常远，我们还要看下一步的结果；而更为重要的是我们要看看MPR跟生存有没有联系，只有确定了这种生存的联系，这种新辅助治疗模式才有可能站稳脚跟。

关键词五：精准预测

免疫单药治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）仅在20-30%左右，比化疗的ORR并未高出多少。我们能否找到免疫治疗的生物标志物，在优势人群中获得更高的响应？

从目前已经公布的临床试验数据来看，在PD-L1高表达人群中，ORR可以达到近40-50%。虽然，PD-L1并不完美，但它是目前使用最多，也是公认的最好的预测疗效的一个指标。

未来能否找到比PD-L1更好的疗效预测指标？

肿瘤突变负荷（TMB）曾经被认为有望成为一个预测免疫治疗疗效的一个重要指标。

但是吴一龙教授认为，年的多项回顾性研究显示TMB似乎与免疫治疗的疗效无关，或者带来矛盾的结果，所以TMB目前在免疫治疗中已经不占据一个重要地位。

Mystic研究是一个研究PD-L1联合CTLA-4双免疫治疗NSCLC的III期临床研究，该研究最终得出的是一个阴性的结果，但这个研究也提供了一些新的发现。

该研究发现有三个基因会影响疗效，其中，KEAP1,STK11基因若存在突变的话，免疫治疗的结局可能不佳，而ARID1Am可能是一个正向的疗效的预测因素，如果突变存在的话，免疫治疗的疗效会比较好。

吴一龙教授认为，这几个基因可能只是冰山的一角，而未来我们必须要考虑肿瘤基因的改变对于免疫治疗疗效的影响；NGS（下一代基因测序）技术在免疫精准治疗上将会发挥重要作用。

,免疫一线治疗会否让国内的肺癌治疗临床实践「变天」？

能否为我国肺癌患者的长期生存带来惊喜？

我国刚刚站立起来的免疫治疗能否规范健康发展，能否以-年所展现的“激情和速度”继续飞速前行，并迸发出无限潜能？

年的关键词会是什么？

让我们拭目以待！

参考文献：

[1]ASCOAbs,UpdatedOverallSurvivalwithDurvalumabafterChemo-radiotherapyinStageIIINSCLC.

[2]GregDurm,etal.WCLCAnnualMeeting.

[3]