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确诊肺癌对所有患者来说都是一件极具挑战的事情，但不得不说，肺癌又是所有癌种中研究最广泛，发展最快速的癌种之一。
在药物方面，肺癌治疗药物不仅在种类上愈加全面、数量上愈加丰富，在联合用药方面也在不断尝试新的组合，探索1+1＞2的治疗效果。
今天我们就为大家分享下晚期肺癌关于免疫治疗的最新进展。
什么是免疫治疗？
免疫治疗一直是这几年的研究热门，在实体瘤上运用最广泛的就是免疫检查点抑制剂，包括程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白-1配体(PD-L1)抑制剂。
免疫治疗不同于传统抗癌治疗直接杀死癌细胞，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂通过阻断免疫T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1结合(因二者结合之后，T细胞-免疫功能就被抑制，无法正常杀灭肿瘤细胞)，让被抑制的免疫T细胞重新激活，免疫系统得以杀灭肿瘤细胞[1]。
国内获批免疫药物有哪些？
目前国内已经获批8种PD-1/PD-L1抑制剂，其中与肺癌适应症相关的药物有5种，分别是：
目前的免疫药物均需要静脉注射，因此需要在专业医生的指导下在院治疗。免疫药物一般费用较贵，您需要在综合身体情况及经济条件等多种因素的情况下，和您的主治医生决定是否使用。
免疫治疗联合治疗方式有哪些？
免疫疗法的作用，正是帮助恢复人体免疫系统对癌细胞的杀伤作用。免疫治疗能够使部分患者实现长久生存，使部分患者免受化疗的不良反应。当然仍存在一些问题，例如：获益人群受限等等。为了进一步扩大受益人群，目前免疫治疗也在联合其他治疗方式以帮助更多的患者。
01
免疫联合化疗
免疫治疗对化疗地位的挑战，主要体现在肿瘤PD-L1高表达(PD-L1≥50%)且没有EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌患者中，免疫治疗单独使用的效果明显优于以往的标准化疗。
而在PD-L1低表达的患者中，单用免疫治疗就不是最佳选择，而是应该考虑联合化疗一起使用。
KEYNOTE-研究旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂+卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇用于IV期鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗+化疗延长了中位总生存期5.5个月(17.1个月VS11.6个月)，以及延长了PFS(8.0个月VS5.1个月)。无论PD-L1表达水平如何，化疗联合免疫一线治疗都比单独化疗疗效更好[7]。
02
双免疫治疗
双免疫治疗代表着“无化疗时代”，可以在一定程度上减少化疗的副作用。不仅是对PD-L1阳性(≥1%)的患者，效果显著。对PD-L1阴性的患者来说，也取得一定的效果。
CheckMate-是纳武利尤单抗和Ipilimumab(未在国内上市)在晚期非小细胞肺癌一线治疗中首个且随访时间最长的双免疫联合研究，其三年随访数据有着诸多亮点：对于PD-L1≥1%的患者，双免疫联合治疗组3年生存率达到33%，而化疗组为22%，这意味着1/3的晚期NSCLC患者生存时间超过3年。而对于PD-L1＜1%的患者3年生存率也达到了34%。本研究进一步证明无论PD-L1表达如何，双免疫联合治疗都能让患者显著获益[8]。
03
免疫联合抗血管生成治疗
如果把恶性肿瘤比作“种子”，那么肿瘤所处的微环境就是让“种子”得以生长的“土壤”。抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，使现有的肿瘤血管退化，同时抑制新生血管生成，也就是“饿死癌细胞”。另外，抗血管生成药物通过联合免疫检查点抑制剂，解除免疫抑制状态，增加T细胞活性及浸润，协同免疫治疗，可以全方位打击肿瘤，发挥更好的抗肿瘤作用[9]。
抗血管生成药物虽然种类繁多，但国内已获批用于治疗晚期肺癌患者的只有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素以及安罗替尼[10]。
其中，贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑素均需静脉滴注，需要在专业医生指导下完成。安罗替尼为口服药品，一日一次，可在家早餐前口服，连续服药2周，停药一周，也就是说每3周（21天）是一个周期。用药期间如出现漏服，确认据下次服药短于12小时，则不再补服[11]。
至于抗血管生成药物联合免疫治疗来说，安罗替尼近年来也取得了可观数据。
早在年，安罗替尼联合免疫检查点抑制剂信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的临床研究结果同样惊人，治疗后72.7%的患者肿瘤缩小，%的患者肿瘤得到控制，并且联合治疗的毒副反应患者可耐受[9]。相比之下，已经获批一线使用的免疫治疗单药治疗，即使在PD-L1≥50%的人群中，客观缓解率依然有限，如在KEYNOTE-中，一线使用帕博利珠单抗单药的客观缓解率为45%。[12]
年，安罗替尼联合TQ-B（PD-L1抑制剂）治疗晚期实体瘤患者的Ib期研究荣登ESMO口头报告，其中客观缓解率(ORR)为31.8%，疾病控制率(DCR)为81.8%。在入组的22例经治或已无标准治疗的实体瘤患者中，晚期非小细胞肺癌患者的ORR和DCR分别为25.0%和87.5%，小细胞肺癌的ORR和DCR分别为66.7%和83.3%，且安全性可控[13]。
从目前的研究方向来看，联合治疗是抗癌治疗的发展方向，在延长疾病耐药时间和总生存期方面都让人抱有期待。其中，抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有的肿瘤血管退化，同时抑制新生血管生成，在联合治疗中可增效减瘤，将会是未来的一颗冉冉升起的“新星”。我们也盼望着更多联合治疗的成熟数据，希望能为肺癌慢病化带来更多的曙光！
封面图片来源：图怪兽
参考资料：
[1]AsmitaBanstola,Jee-HeonJeong,SimmyungYook.Immunoadjuvantsforcancerimmunotherapy:Areviewofrecentdevelopments.,:16-30.
[2]纳武利尤单抗注射液说明书.百时美施贵宝（中国）投资有限公司.年9月29日(更新).
[3]帕博利珠单抗注射液说明书.MerckSharpCorp.AsubsidiaryofMerckCo.Inc.年9月29日（更新）
[4]注射用卡瑞利珠单抗.苏州圣地亚生物医药有限公司.年1月1日（更新）
[5]度伐利尤单抗注射液.阿斯利康英国有限公司.年（更新）
[6]阿替利珠单抗注射液.Genentech,Inc.年2月11日（更新）
[7]Paz-AresL,VicenteD,TafreshiA,etal.ARandomized,Placebo-ControlledTrialofPembrolizumabPlusChemotherapyinPatientsWithMetastaticSquamousNon-Small-CellLungCancer:Protocol-SpecifiedFinalAnalysisofKEYNOTE-[publishedonlineaheadofprint,Jun26].JThoracOncol.;S-(20)-1.doi:10./j.jtho..06.
[8]
