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上周四，基石药业强势宣布其抗PD-L1单抗CS联合化疗用于IV期NSCLC患者一线治疗的III期临床试验在计划的期中分析中，经独立数据监查委员会（iDMC）评估达到了预设的主要研究终点，结果具有统计学显著性与临床意义
- 在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，研究者评估的PFS风险比HR(95%CI)为0.5(0.39,0.64)，p0.。CS联合化疗的中位PFS为7.8月，安慰剂联合化疗中位PFS为4.9月 - 亚组分析显示，鳞状与非鳞状NSCLC的患者、PD-L1表达=1%与PD-L1表达1%的患者均显示出临床获益 - 盲态独立中心审阅委员会（BICR）评价的PFS结果与主要研究终点一致。其他次要终点数据也支持主要研究终点结果 - CS联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号一石“基”起千层浪，甚至连人民日报都发文肯定这一阳性结果的意义，称为“重大突破”
这一阳性结果的公布意味着什么？结合基石的报道，做个分析
“CS-是首个抗PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）两种组织学亚型患者中的随机双盲III期临床试验”
PD-L1/PD-1联合化疗在一线NSCLC领域，受到Keynote和Keynote的先后成功的影响，后续研究尤其是国内药企同样把鳞癌和非鳞癌亚型分开两个三期研究在做。同为PD-L1抑制剂，罗氏的atezolizumab联合化疗或者化疗+贝伐的一系列IMpower研究也同样把两个主要亚型分开
当然也有例外，AZdurvalumab的POSEIDON同时入组两种亚型，并且在去年公布了其主要研究终点之一PFS的阳性结果。但和IMpower系列研究的设计相似，POSEIDON为开放标签研究，而基石的CS-为双盲设计，这一点在统计学角度还是存在差异
所以CS-又是“全球第一个抗PD-L1单抗联合化疗在晚期NSCLC取得成功的随机双盲的III期研究。”
“CS是国内首个证实联合化疗显著改善中国NSCLC患者PFS的抗PD-L1单抗，并有望成为全球首个联合化疗同时获批鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗的抗PD-L1单抗”
目前国内虽然有两款PD-L1获批，但是获批的适应症为小细胞肺癌和Ⅲ期NSCLC，在Ⅳ期NSCLC无PD-L1获批。在全球范围，atezolizumab依靠IMpower系列的研究，成功获批联合化疗在非鳞状NSCLC的适应症，但在鳞状NSCLC目前并没有PD-L1联合化疗获批（atezo单药获批）。所以，CS很有希望填补国内PD-L1在Ⅳ期NSCLC的治疗空白，同时成为全球首个联合化疗同时获批鳞+非鳞NSCLC一线治疗的PD-L1
“是中国首个同时涵盖鳞状和非鳞状NSCLC两种亚型的一线III期临床试验”
中国免疫检查点治疗的起点源于nivolumab在国内的获批，而nivo正是基于CheckMate的阳性结果获批2线NSCLC，CheckMate就是涵盖了两种病理亚型，不知道当初基石药业在设计CS-研究时是否借鉴了这样的设计
“作为一项接近例患者的大型III期研究，尽管面临激烈的入组竞争和新冠肺炎的影响，我们从首例患者给药到公布主要研究结果仅仅用了20个月”
创新性的研究设计+高效的研究执行能力，造就了从首例患者入组（年12月底）到公布阳性结果（年8月6日）仅用了20个月
说回数据，此次CS-报道的唯一主要研究终点PFS的相对风险比HR=0.5，还是有点震撼的。我们知道基本不可能有PD-1/PD-L1之间头对头的对比（Merck的双抗除外），所以，比较不同研究相比一线化疗标准的HR成了唯一的选择
HR=0.5不论在全球范围还是国内，都是很有竞争力的数据
国内几个研究HR对比
（重发）一线非小细胞肺癌免疫治疗国内竞争格局
“在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，研究者评估的PFS风险比HR(95%CI)为0.5(0.39,0.64)，p0.。CS联合化疗的中位PFS为7.8月，安慰剂联合化疗中位PFS为4.9月”
直观的感觉，化疗组4.9个月似乎略低，但是应该注意CS-研究仅入组Ⅳ期肺癌，相比其他入组相当比例Ⅲb期NSCLC的国内研究，纯Ⅳ期NSCLC的PFS要更低，那么治疗组7.8个月PFS的含金量就更足
“亚组分析显示，鳞状与非鳞状NSCLC的患者、PD-L1表达=1%与PD-L1表达1%的患者均显示出临床获益”
“盲态独立中心审阅委员会（BICR）评价的PFS结果与主要研究终点一致。其他次要终点数据也支持主要研究终点结果”
阳性结果可以保证大概率获批，但是上市后的表现某种程度要依靠更多亚组的表现。新闻稿强调在几个重要的亚组，同样存在临床获益。期待包括以上亚组，另外包括研究者评估的PFS及OS数据的公布
“CS联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号”
在目前国内获批+公布阳性结果的NSCLC一线研究的均为PD-1抑制剂，PD-L1CS是否在安全性更具优势，加上HR=0.5的优异疗效，在一片红海的同质化竞争中胜出，为自己争得一席之地，拭目以待
DiamondBG