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肺鳞癌是肺癌的独特组织学亚型，由于起病隐匿、早期症状不典型、疾病进展迅速，很多肺鳞癌患者确诊时已处于疾病晚期，有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望，但患者的生存期仍有待提高。近年来，免疫治疗的成功探索，开启了晚期肺鳞癌治疗的全新时代。替雷利珠单抗是我国自主研发的免疫检查点抑制剂（ICI），其联合化疗方案现已获批用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗。根据AACR中公布的RATIONALE研究数据，相比传统化疗，替雷利珠单抗单药二/三线治疗能够为NSCLC患者带来显著的生存获益。
本期将分享一例晚期肺鳞癌伴肝转移的患者病例。患者化疗后疾病进展，加入替雷利珠单抗RATIONALE研究后，现已接受33周期替雷利珠单抗单药治疗，原发灶与肝转移灶都获得有效控制，疗效持续PR，且耐受性良好，二线治疗近2年的长生存，帮助患者重拾生活信心。
本期专家卜庆教授
医学博士主任医师
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员
广西抗癌协会青年委员会副主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广西医师学会肿瘤MDT专委会副主任委员
广西临床肿瘤协会副秘书长
广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
广西癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员
广西医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员
广西医学会肿瘤化疗学分会委员
广西抗癌协会化疗专业委员会委员
广西医师协会血液科医师分会委员
赵亮博士
广西医院肿瘤内科主治医师
广西抗癌协会化疗专业委员会会员
基本情况一般资料：患者男性，60岁，于年8月就诊。
主诉：干咳半年。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
查体：ECOGPS0-1分。双肺呼吸音粗，余未见明显阳性体征。
头胸腹部CT平扫（年8月11日）：右肺门占位，考虑中央型肺癌累及左心房及右肺静脉，并两肺门及纵隔淋巴结转移，右肺下叶阻塞性肺炎；肝S8低密度灶，转移瘤可能；头颅CT未见异常。
图1：治疗基线头胸腹CT
纤支镜活检病理（年8月29日）：右中间支气管开口肿物，形态符合低分化癌。免疫结果：CK5/6(+)、P40(-/+)、CK7(-)、CDX-2(-)、CEA(-)、CgA(-)、Syn(-)、CD56(-)、TTF-1(-)、NapsinA(-)，免疫组化结果，支持低分化鳞状细胞癌，如图2所示。
图2：治疗基线病理
基因检测：EGFR（-），ALK（-）。
诊断：1.右肺低分化鳞状细胞癌IV期（T4N3M1）（EGFR、ALK均阴性）并左心房及右肺静脉受侵并双侧肺门、纵隔淋巴结转移并肝转移；2.右肺下叶阻塞性肺炎
治疗经过第一阶段治疗：化疗
治疗方案及疗效评价：患者自年8月开始接受GP方案（吉西他滨+顺铂）一线化疗，4周期治疗后疗效部分缓解（PR），胸部CT复查如图3所示。但患者治疗期间出现III度骨髓抑制，经升白治疗后白细胞仍未恢复，4周期后未返院继续治疗。至年3月患者门诊复查CT后评估病情进展（PD），胸部CT复查如图4所示，并可见肝脏新发病灶（图4的左3）。
图3：年12月，4周期GP方案化疗后疗效PR
图4：年3月，停用化疗3个月后疗效PD
第二阶段治疗：免疫单药治疗
治疗方案：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入替雷利珠单抗二线治疗NSCLC的临床研究（RATIONALE研究），自年3月21日开始接受替雷利珠单抗单药治疗，方案为替雷利珠单抗mgQ3W，现已完成33周期治疗。
（1）免疫单药治疗6周期：
疗效评价：PR
图5：年7月，6周期免疫单药治疗后胸部CT
（2）免疫单药治疗12周期：
疗效评价：持续PR
图6：年12月，12周期免疫单药治疗后胸部CT
（3）免疫单药治疗18周期：
疗效评价：持续PR
图7：年4月，18周期免疫单药治疗后胸部CT
（4）免疫单药治疗24周期：
疗效评价：持续PR
图8：年9月，24周期免疫单药治疗后胸部CT
（5）免疫单药治疗30周期：
疗效评价：持续PR
图9：年12月，30周期免疫单药治疗后胸部CT
（6）免疫单药治疗33周期：
疗效评价：持续PR
安全性评价：患者在治疗期间曾出现1级乏力，未予特殊药物处理，自行恢复正常；未出现其他药物相关不良反应。
病例总结本例患者老年男性，因干咳就诊，结合胸部CT及病理结果，诊断为右肺低分化鳞状细胞癌IV期伴双侧肺门、纵隔淋巴结转移并肝转移，右肺下叶阻塞性肺炎，常见驱动基因阴性。患者一线应用GP方案化疗4周期后因III度骨髓抑制自行停药，3个月后出现病情进展，肝脏出现新病灶。
经患者同意并签署知情同意书后，入组RATIONALE临床研究并接受替雷利珠单抗单药治疗。患者6周期治疗后原发及转移病灶均较前缩小，疗效评价为PR，现已完成33周期的替雷利珠单抗单药治疗，持续PR，获得了近2年的持久免疫应答，且治疗期间安全及耐受性良好，未出现明显的免疫治疗相关不良反应，二线PFS现已超过23.8个月，截至发稿，生存获益仍在持续。
专家点评肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心年发布的统计数据，年中国肺癌新发病例与死亡病例均位于恶性肿瘤的第1位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，其中，肺鳞癌是NSCLC的常见亚型，相比于肺腺癌，肺鳞癌的驱动基因突变更为少见。
由于起病隐匿、临床症状不典型、进展迅速等特点，往往导致患者在确诊时已处于疾病晚期[2]，错过了根治性手术的最佳时期，有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段。正如本例患者，在确诊时已出现了局部淋巴结及肝脏的转移，直接进入肺癌IV期，且常见的驱动基因均阴性。
多年来，传统的含铂方案化疗是驱动基因阴性晚期肺鳞癌患者的重要治疗手段，但化疗的疗效有限，且患者多需面对严重的不良反应，而当化疗失败，出现疾病复发或进展时，二线单纯化疗的疗效则更无法满足患者的治疗需求，我们在本例患者的前期治疗经过中也切身感受到了晚期肺鳞癌领域亟待突破的治疗瓶颈：根据国内外的权威指南推荐，我们在一线治疗时为患者选择了GP方案化疗，患者虽在4周期治疗后的复查中取得了PR疗效，但由于出现了较为严重的骨髓抑制，患者选择了自行停药，这导致3个月后患者遗憾地出现了肿瘤进展。
免疫治疗从单药后线的探索开始，开启了晚期NSCLC治疗新的篇章，极大改善了晚期NSCLC患者的生存，循证医学证据也在不断积累和丰富。CheckMate-研究[3]和CheckMate-研究的成功探索[4]奠定了免疫检查点抑制剂（ICI）单药在驱动基因阴性NSCLC的二线治疗地位，取得了相较于化疗，NSCLC二线治疗的获益突破，免疫单药治疗也因此成为了NSCLC的二线标准治疗方案。
基于上述考虑，也恰逢替雷利珠单抗单药二线或三线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究（RATIONALE研究）处于入组阶段，加之替雷利珠单抗在前期的RATIONALE研究（替雷利珠单抗单药治疗实体瘤的I/II期研究）中初步观察到了其对于晚期NSCLC的疗效，在争得患者及家属的知情同意后，患者入组并开始接受替雷利珠单抗单药治疗，这一选择为我们带来了诸多惊喜：患者在6周期的治疗后，肺部肿瘤开始退缩、肝转移灶也得到有效控制，截至发稿，患者已顺利完成了33周期的治疗，在此期间始终保持着PR获益，更为可贵的是，患者在治疗过程中除轻度的疲乏外，全程安全性及耐受性均良好，生活质量得到了较好保障。
在刚刚召开的年美国癌症研究协会年会（AACR）上，RATIONALE研究的详细数据以口头报告的形式公布。研究结果[5]显示，与化疗组对比，替雷利珠单抗组在ITT人群的主要研究终点生存时间（OS）上实现了显著获益（中位OS：17.2个月vs11.9个月），降低死亡风险达36%（HR=0.64，95%CI0.~0.，P0.），且在亚组分析的各个PD-L1表达水平中均有获益；OS曲线与既往研究相比，无交叉，在早期即可分开，体现替雷利珠单抗的早期生存获益明显。次要终点方面，替雷利珠单抗组ITT人群的PFS数据同样显著优于多西他赛组（中位PFS4.1个月vs2.6个月，HR=0.64，95%CI0.~0.，P0.）。
替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的PD-1抗体药物，其具有独特的药学特性——Fab段改造彻底持久阻断PD-1与PD-L1结合、Fc段独特改造消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），多重优势使替雷利珠单抗能够发挥良好的抗肿瘤效果，并从一众PD-1抗体药物中脱颖而出。替雷利珠单抗在肺癌领域布局广泛，RATIONALE研究和RATIONALE研究分别为鳞癌和非鳞癌领域ICI联合化疗一线治疗提供了显著获益的优秀证据，也正基于此，替雷利珠单抗已正式获批用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，其非鳞状NSCLC的适应症获批也指日可待。
近年来，我国的创新制药行业取得了突飞猛进的发展，越来越多的中国声音出现在国际舞台。相信未来，能有更多的中国证据、中国方案为我国的晚期肿瘤患者提供更优秀、可及的治疗，也期待我国的众多肿瘤患者能够获得更长的生存获益及更好的生活质量。
参考文献：
[1]Latestglobalcancerdata:Cancerburdenrisesto19.3millionnewcasesand10.0millioncancerdeathsin[J].IARC..
[2]NooneAM,etal.SEERCancerStatisticsReview,–,NationalCancerInstitute.
[3]BrahmerJ，etal.NEnglJMed,,(2):-.
[4]BorghaeiH,etal.NEnglJMed,,(17):-.
[5]
