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中年男性，因右肺周围型肺癌并淋巴结转移接受Pembrolizumab单药治疗，2周期治疗后患者体力状态较前改善，但突然出现呼吸困难，是感染？肿瘤进展？还是其他原因？背后隐藏着怎样的故事？
病例介绍
主诉：发热、咳嗽2月余
现病史：
患者，男，62岁。患者2月前无明显出现低热、咳嗽、黄白色粘痰。外院CT示：右肺中叶结节，纵隔多发淋巴结肿大，左肾上腺转移结节。全身PET-CT示：右肺中叶外侧段软组织密度结节（14×16mm），SUVmax9.2，边缘见分叶征及胸膜凹陷征，考虑肺癌；隆突下、主肺动脉窗、气管旁增大淋巴结，SUVmax17.8，考虑转移；左肾上腺结节，代谢增高，考虑转移。支气管镜：左主支气管自隆突以下、左上下叶开口平面以上近纵隔侧粘膜表面可见新生物弥漫浸润生长，表面凹凸不平，致左主支气管管腔狭窄。活检病理回报：鳞状细胞癌（中分化）；免疫组化：CK(+)，P40(+)，CD56(-)，TTF-1(-)，ALK(D5F3)(-)。既往史、个人史、婚育家族史：
既往史：无殊。个人史：长期大量吸烟史。婚育史、家族史：无殊。入院查体：
生命体征平稳，BSA1.68m2，ECOG1分。双肺呼吸音粗，双肺底可闻及散在干罗音。心腹查体无殊，双下肢不肿。辅助检查：
血常规、肝肾功大致正常；肿瘤标志物CEA、cyfra-、SCC正常。目前诊断
右肺中叶鳞癌（cT2N3M1bIV期）
纵隔淋巴结转移
隆突下淋巴结转移
左肾上腺转移
治疗与转归
入院后患者入组默沙东MK-临床试验，予Pembrolizumab/安慰剂+TC治疗，具体为：Pembrolizumab/安慰剂mg、紫杉醇mg、卡铂mg，过程顺利，2、4周期后评估疗效为部分缓解（PR）。
按照试验设计，4周期Pembrolizumab/安慰剂+TC治疗后予Pembrolizumab/安慰剂治疗1周期，因咳嗽症状加重，复查胸部CT（图1A、1B），评估疗效为疾病进展（PD），进展后试验揭盲为安慰剂组。
后予患者Pembrolizumab单药治疗，2周期治疗后患者体力状态较前改善，但突然出现呼吸困难，无咳嗽、咳痰、发热等其他症状，完善血常规、肝肾功、D-dimmer均正常；hsCRP、PCT、G试验、GM试验、隐球菌抗原、痰病原学等感染筛查均阴性；胸部CT（图1C、1D）示：右肺中叶肿瘤较前略减小，纵隔多发肿大淋巴结较前略增大，压迫气道。复查气管镜（图1E）：左主支气管粘膜增厚浸润改变，表面覆有坏死物，管腔狭窄明显。行支气管支架置入术，术后管腔狭窄明显减轻，患者呼吸困难症状缓解。
图1：胸部CT（A、B：安慰剂+TC治疗1周期后；C、D：Pembrolizumab单药治疗2周期后；E：支气管支架植入后）
纵隔多发淋巴结较前增大的原因？目前最可能诊断是？
诊疗思路
鉴于患者在免疫治疗后体力状态明显好转的情况下，出现纵隔淋巴结增大，考虑假性进展可能。
此外，免疫治疗可导致结节病样反应（sarcoidosis-likereaction），是一种相对少见的免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents，irAE），可表现为治疗后肺门淋巴结的肿大，导致临床医生误判为肿瘤进展，但该例患者无典型结节病样表现[1–5]。
最终诊断
右肺中叶鳞癌（cT2N3M1bIV期）
纵隔淋巴结转移
隆突下淋巴结转移
左肾上腺转移
免疫治疗后的假性进展
治疗与转归
考虑假性进展可能，继续予患者Pembrolizumab单药治疗1周期，治疗后患者出现发热，呼吸困难，咳嗽，大量黄脓痰。复查胸部CT（图2F,2H）示：吸入性肺炎，纵隔淋巴结较前明显缩小，评估疗效PR。复查气管镜（图2G）示：近隆突处后壁瘘口存在，周围肉芽增生，表面较多坏死物覆着，其中左侧较大肉芽片随呼吸摆动，至左主口轻度动态狭窄。左主支气管支架在位良好，网眼肉芽增生，行左主支架近端增生肉芽冷冻清除治疗。予患者食管支架置入和鼻空肠营养管置入，并予抗生素和肠内营养支持治疗。
后继续予患者Pembrolizumab单药治疗3周期，后复查胸部CT示：右肺下叶多发结节、斑片影，考虑吸入性肺炎(图2I)；气管食管瘘较前增大（图2J）；纵隔淋巴结继续缩小（图2K）。再次予患者食道支架置入，同时予抗生素治疗。
继续予患者Pembrolizumab单药治疗2周期，复查胸部CT（图2M,N）示：右主支气管起始部狭窄，腔内痰栓可能。考虑患者因食管支架压迫右主支气管导致气道狭窄，最终患者因肺部感染、呼吸衰竭死亡。
图2：患者疾病进展及影像学变化
讨论
病例分析
该例患者接受pembrolizumab治疗的早期，首先出现了假性进展。这种假性进展通常是因为肿瘤组织中大量淋巴细胞浸润，攻击肿瘤细胞，细胞坏死后局部组织炎症反应明显，导致影像学上肿瘤体积略增大。但同时随着肿瘤细胞的坏死，瘤体缩小，局部可形成窦道。该例患者，因为局部形成气管食管瘘，继而反复误吸，导致吸入性肺炎，最终患者因为呼吸衰竭死亡，这种致命性的窦道形成严重缩短了免疫治疗给患者带来的生存获益。所以，如何避免和处理这种致命性的并发症尤为重要。同样重要的问题是，出现此类并发症时，是否应该继续pembrolizumab治疗。大家在使用免疫治疗药物治疗中央型肺癌应该时刻警惕该类并发症，给予足够重视，并在临床和科研工作中不断积累经验，探索最佳的临床处理策略。
免疫治疗后假性进展
1、定义
患者经过免疫治疗以后，肿瘤体积先是增长或出现新病灶，但继续治疗后肿瘤缩小甚至消失，这种现象被称为假性进展[6]。
2、分类
根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%[6]。
3、发生率
在不同肿瘤中，免疫治疗引发假性进展的发生率不同，恶性黑色素瘤患者假性进展发生率约为2.8%-15.8%，非小细胞肺癌0.6%-5.8%，头颈部鳞癌约1.8%，泌尿系统肿瘤1.5%–7.1%，间皮瘤约6.9%，肾癌5.7%–8.8%，默克尔细胞癌约1.1%[7]。
4、机制
如下图所示[8]，假性进展的机制发生包括两方面：一方面，抗肿瘤免疫反应的激活需要一段时间响应，具有延迟效应，在免疫治疗充分起效前肿瘤细胞继续增殖；（2）免疫治疗后肿瘤组织中大量淋巴细胞等免疫细胞浸润，肿瘤局部组织炎症反应明显，导致影像学上肿瘤体积略增大。
图3：假性进展机制
5、鉴别诊断
本例小结
对于接受免疫治疗后一般情况改善，但影像上病灶增大或出现新病灶的患者，要想到假进展的可能性，及时作出鉴别诊断。
对于侵犯食管的肺癌患者，免疫治疗后肿瘤病灶明显缩小，但在后续治疗过程中突然出现咳嗽、咳痰等症状的加重，要时刻警惕瘘的形成，并及时进行局部处理。参考文献（可上下滑动浏览）
原文发表于Wang,H.,Zhang,L.,Liu,W.().TracheoesophagealFistulaCausedbySuccessfulResponsetoPembrolizumabinaPatientWithSquamousCellLungCancer.InJournalofThoracicOncology(Vol.14,Issue7,pp.e–e).
[1]GkiozosI,KopitopoulouA,KalkanisA,VamvakarisIN,JudsonMA,SyrigosKN.Sarcoidosis-LikeReactionsInducedbyCheckpointInhibitors.JThoracOncol.;13(8):-.doi:10./j.jtho..04.[2]RambhiaPH,ReichertB,ScottJF,etal.Immunecheckpointinhibitor-inducedsarcoidosis-likegranulomas.IntJClinOncol.;24(10):-.doi:10./s---2[3]González-CruzC,BodetD,Mu?oz-CouseloE,Garciá-PatosV.MediastinalFDG-positivelymphnodessimulatingmelanomaprogression:Drug-inducedsarcoidosislike/lymphadenopathyrelatedtoipilimumab.BMJCaseRep.;14(1).doi:10./bcr--[4]ChortiE,KanakiT,ZimmerL,etal.Drug-inducedsarcoidosis-likereactioninadjuvantimmunotherapy:Increasedrateandmimickerofmetastasis.EurJCancer.;:18-26.doi:10./j.ejca..02.[5]RodriguezEF,LipsonE,SureshK,CappelliLC,MonacoSE,MalekiZ.Immunecheckpointblocker-relatedsarcoid-likegranulomatousinflammation:arareadverseeventdetectedinlymphnodeaspirationcytologyofpatientstreatedforadvancedmalignantmelanoma.HumPathol.;91:69-76.doi:10./j.humpath..07.[6]FrelautM,duRusquecP,deMouraA,LeTourneauC,Bor