近年来的研究显示，针对驱动基因的个体化分子靶向治疗在晚期驱动基因阳性NSCLC患者中具有显著的疗效和良好的安全性，已成为标准治疗方案。除了EGFR、ALK等常见驱动基因，针对罕见基因突变的药物研究上有很多突破性进展。下面让我们一起看看年晚期肺癌罕见靶点RET、MET靶向治疗研究最新进展!
RET靶向治疗篇
Pralsetinib治疗晚期RET融合NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究注册数据集1
RegistrationaldatasetfromthephaseI/IIARROWtrialofpralsetinib(BLU-)inpatients(pts)withadvancedRETfusion+non-smallcelllungcancer(NSCLC).
Pralsetinib是一种在研的、高效、选择性RET激酶抑制剂。ARROW研究是pralsetinib治疗晚期RET阳性患者的一项全球性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，研究包括Ⅰ期剂量递增研究（确定Ⅱ期研究的剂量，口服mg，QD）与Ⅱ期扩展队列研究（根据肿瘤类型和/或RET融合定义）。主要研究终点为ORR(根据RECISTv1.1标准，由盲态独立评估委员会评估)，安全性。截至年11月18日，名晚期实体瘤患者以mg的起始剂量接受了pralsetinib治疗，中位随访8.8个月。在例转移性RET融合阳性NSCLC患者中，ORR达到65%，DCR达到93%。大多数与治疗相关的不良事件为均1-2级。最新注册审查数据表明，无论RET融合基因型或既往治疗方案如何，Pralsetinib治疗RET融合的晚期NSCLC患者可快速取得有效且持久的临床活性，且每日口服给药患者耐受性良好。LIBRETTO-研究，selpercatinib（LOXO-）治疗RET融合阳性NSCLC患者的颅内活性2
Intracranialactivityofselpercatinib(LOXO-)inRETfusion-positivenonsmallcelllungcancer(NSCLC)patientsontheLIBRETTO-trial.
RET融合阳性NSCLC患者发生中枢神经系统（CNS）转移的终生患病率约为50％。Selpercatinib是具有CNS渗透性的高度选择性口服RET抑制剂。既往在原位RET融合阳性临床前模型中证实了其颅内抗肿瘤活性。Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-临床试验中，通过预先设定的亚组分析评估了selpercatinib治疗伴有CNS转移的RET融合阳性NSCLC的活性。该研究入组了全球研究（16个国家，89个地点）晚期RET改变的实体瘤患者，包括基线伴有CNS转移RET融合阳性晚期NSCLC患者。selpercatinib的Ⅱ期研究推荐剂量为mg，口服，每天两次，28天为一个周期。主要终点为由IRC根据RECISTv1.1评估的颅内ORR。次要终点为由IRC评估的颅内DoR。截止年6月17日，在14例可评估疗效患者中，颅内ORR为93％（95％CI:66.1-99.8），颅内中位DoR为10.1个月（95％CI:6.7-NE）。研究结果表明，selpercatinib用于伴CNS转移的RET融合阳性NSCLC患者具有明显的颅内抗肿瘤活性，经IRC确认，肿瘤获缓解时间持久，在既往接受全身化疗的患者中也可见此类持久缓解。MET靶向治疗篇
卡马替尼用于MET14外显子突变或MET高水平扩增的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者：来自Ⅱ期GEOMETRYmono-1研究队列6的结果3
CapmatinibinpatientswithMETex14-mutatedorhigh-levelMET-amplifiedadvancednon–small-celllungcancer(NSCLC):resultsfromcohort6ofthephase2GEOMETRYmono-1study.
在一项正在进行的多队列的Ⅱ期GEOMETRYmono-1研究中，卡马替尼（INC）已初步在经治(队列4)或初治(队列5b)的MET14外显子突变晚期NSCLC患者中显示出有效疗效。GEOMETRYmono-1研究扩展队列6旨在探讨卡马替尼在既往接受过一线系统性治疗后疾病进展的MET高水平扩增(基因拷贝数[GCN]≥10)或者MET14外显子突变晚期NSCLC中的疗效与安全性。患者（禁食或不禁食)接受卡马替尼mg治疗，每天两次。截止年1月6日，基于BICR评估，MET14外显子突变晚期NSCLC中ORR达到了48.4%，中位DOR为6.93个月（尚未成熟，95％CI：4.17–NE），中位PFS为8.11个月（尚未成熟，95％CI：4.17–9.86）。最常见的不良事件为外周水肿，恶心，疲劳，背痛和呕吐。研究结果证实了卡马替尼二线治疗MET14外显子突变晚期NSCLC患者的有效性。这是首个患者未禁食接受卡马替尼治疗的队列，结果显示仍具有良好的安全性。VISION研究，Tepotinib治疗MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要疗效和生物标志物分析4
PrimaryefficacyandbiomarkeranalysesfromtheVISIONstudyoftepotinibinpatients(pts)withnon-smallcelllungcancer(NSCLC)withMETex14skipping.
Ⅱ期临床试验VISION研究的初步结果显示，Tepotinib治疗经组织（T+)活检或液体（L+)活检检测的MET14外显子跳跃突变患者均具有持久疗效。VISION研究队列A纳入EGFR基因/ALK野生型、MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者（允许无症状脑转移患者入组），接受Tepotinibmg口服治疗，每天一次。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、DOR、DCR、PFS、OS和安全性。截止年10月1日，在99例接受L+/T+检测的患者中，IRC评估的ORR与中位PFS分别为43%（34-54）和8.6个月（6.9-11.0），研究者评估的ORR与中位PFS为56%[45–66]和9.5个月[6.7–13.5]。L+检测或T+检测患者的疗效相当，包括脑转移亚组患者（n=11)：IRC评估ORR为55%（23–83），中位PFS为10.9个月[8.0–ne]。研究表明Tepotinib在经组织检测或液体检测的MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC（包括脑转移患者）中具有持久的临床活性和可控的毒性。Tepotinib治疗MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者：健康相关生活质量（HRQoL）5
Tepotinibinpatients(pts)withNSCLCwithMETexon14(METex14)skipping:Health-relatedqualityoflife(HRQoL).
在Ⅱ期临床试验VISION研究中，首次分析了伴有中等症状负担的MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC的患者报告结局。研究结果显示，tepotinib治疗后，患者咳嗽症状得到临床意义的改善，同时维持了HRQoL。VISION研究的HRQoL分析结果表明，tepotinib在老年MET14外显子跳跃突变患者中为具有前景的治疗选择。卡马替尼用于MET高水平扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者：来自Ⅱ期GEOMETRYmono-1研究的结果6
Capmatinibinpatientswithhigh-levelMET-amplifiedadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):resultsfromthephase2GEOMETRYmono-1study.
该研究探索了卡马替尼在既往接受过一线或二线系统性治疗(队列1a)或初治的(队列5a)MET高水平扩增(基因拷贝数[GCN]≥10)晚期NSCLC中的疗效和安全性。ⅢB/Ⅳ期MET高水平扩增的NSCLC患者空腹接受卡马替尼mg治疗，每天两次。主要终点与关键的次要终点分别为由设盲的独立审查委员会（BIRC）根据RECISTv1.1评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）；其他的次要终点包括研究者评估的ORR，DOR，疾病控制率（DCR），无进展生存（PFS，BIRC和研究者评估），总生存和安全性。截止年1月6日，基于BICR评估，队列1a和队列5a患者的ORR分别为29%和40%，中位DOR分别为8.31个月（95％CI：4.17–15.44）和7.54个月（95％CI：2.56–14.26），中位PFS分别为4.07个月（95％CI：2.86–4.83）和4.17个月（95％CI：1.45–6.87）。所有队列中，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和呕吐，与卡马替尼既往的研究报道一致。研究结果表明，卡马替尼在MET高水平扩增晚期NSCLC患者中初步显示出抗肿瘤活性，并且在初治患者中具有相对更高的缓解率。近年来，随着分子靶向治疗的不断进展，肺癌新药的研发和获批都呈现井喷状态。基于临床研究的优异成果，多个RET和MET抑制剂已获批上市，为患者带来更多的治疗选择。在未来，罕见基因的检测或将成为治疗选择前的常态，通过精准靶向治疗将为更多的患者带来生存希望！参考文献
1.GainorJF,etal.ASCOAbstract.
2.SubbiahV,etal.ASCOAbstract.
3.GroenH,etal.ASCOAbstract.
4.LeX,etal.ASCOAbstract.
5.PaikPK,etal.ASCOAbstract.
6.WolfJ,etal.ASCOAbstract.
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