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■EBM·循证医学

手术是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的根治性手段，但仅20%的NSCLC患者可以进行手术治疗。肺癌诊断时大部分已经是局部晚期或远处转移，其中三分之一的NSCLC是IIIA和IIIB期局部晚期的患者。放射治疗是NSCLC仅次于手术的根治性疗法，不能手术的III期肺癌患者应该接受放疗，但这部分患者很多并没有接受放射治疗。我们以循证医学的精神，通过高质量文献的复习探寻III期肺癌最佳的治疗模式。

※肺癌每10万人年龄标准化的发病率

肺癌AJCC8thEd.III期肺癌的定义为：IIIA:T1-2N2、T3-4N0-1；IIIB:T3-4N2、T1-2N3、IIIC:T3-4N3。其实在早期的研究中，放疗作为III期NSCLC患者唯一的治疗方式，生存结果令人沮丧，mOS不超过9-11mo，当诱导化疗被引入后mOS提高到12-14mo。CCRT则可以将mOS延长至大约17mo，但5ys-OS始终保持在10-15%。以下我们将开启探讨不能手术切除的III期NSCLC最佳治疗方式的循证医学之旅。

01放疗vs观察20世纪60年代，美国退伍军人管理局肺病小组进行了一项随机试验，改项研究比较了肺癌给予胸部放疗和单纯临床观察的结果。年Roswit等将研究结果发表在《Radiology》。也许因为当时治疗技术的限制，这项研究观察到RT组的一年生存获益反而较小（18%vs14%）。类似的研究不可能在以后的临床研究中重复，因为这不符合医学伦理的要求。02化疗vs化放疗Kubota等进行的一项研究，旨在观察单独化疗比较化疗和放疗联合治疗在III期局部晚期NSCLC患者的疗效。在此之前，化疗已经被证明在局部晚期肺癌中良好的疗效，虽然放射治疗之前一直在临床使用，但在该研究发表以前没有前瞻性的临床试验确定放疗的作用。该研究于年发表在《JClinOncol》。研究对象特征为：IIIA或IIIB期不可切除的NSCLC，患者年龄小于75岁，EOCG评分小于3分，肺部病灶均为可测量病灶。92例患者被随机分为3组：VP组：长春地辛3mg/m2d1,8,15,29,36,43；DDPmg/m2d1,36。MVP组：MMC8mg/m2d1,29;长春地辛3mg/m2d1,8,29,36;DDP80mg/m2d1,29。EP-VM组：DDP80mg/m2d1；VP-16mg/m2d2,4,6;长春地辛3mg/m2d22,29;MMC10mg/m2d22。三组患者化疗后进行再次评估，再分期为IV期或并有胸外病变的被排除在外，再次评估为III期的患者继续随机分组接受放射治疗。放疗处方剂量为：50-60Gy/5-6w/2Gy。研究结果，2年、3年、5年生存单独化疗组为9.4%、3.1%、3.1%，放化疗联合组为35.5%、29%、9.7%。研究结论，放疗是局部晚期NSCLC治疗的重要组成部分，与单纯化疗比较胸部放疗的联合显著增加了患者的长期生存。03诱导化疗/同步放化疗vs单独放疗IC+RTvsRT年Farray在《JClinOncol》发表的一篇综述文章中，对20世纪90年代初发表了几项局部晚期NSCLC化疗后然后接受放疗的三期临床试验进行了分析。CALGB显示放疗前诱导化疗可以改善1年、2年和3年的总生存率，甚至在7年后仍然可以看见生存获益。RTOG、ECOG和SWOG进行类似研究设计的临床试验也获得了相似的结果，试验共纳入例患者。试验分成3组：一组为诱导化疗使用顺铂和长春花碱，放疗为常规分割（60Gy/30f）；第二组为仅使用常规分割放疗（60Gy/30f）；第三组使用超分割放疗（69.6Gy/58f，bid）。诱导化疗组总体生存率有显著提高（各组3年生存率分别为17%、14%和11%）。5年后，放化疗组的存活率继续高于常规放疗组，尽管差异较小（分别为8%vs5%）。与每日一次放疗相比，超分割放疗没有长期优势。LeChevalier等人研究则将例患者分为两组：一组为放疗前3周期的诱导化疗（长春新碱、洛莫司汀、顺铂和环磷酰胺）然后给予65Gy剂量的放疗；另一组则仅给予总量为65Gy每天一次的放疗。诱导化疗组与单独放疗组3年生存期分别为12%vs4%（P=0.02）。三项研究结果均支持III期局部晚期非小细胞肺癌诱导化疗+放疗较单纯放疗要好。CCRTvsRT关于同步放化疗和单独放疗在III期肺癌中的疗效，年Cochrane图书馆的一项Meta分析可能最具说服力。这项Meta分析共纳入19个研究共例患者，分析结果显示CCRT显著降低III期肺癌死亡风险（HR0.71,95%CI0.64-0.80;I2.0%;例），显著延长PFS（HR0.69,95%CI0.58-0.81;I2.45%;例）。但急性食管炎、中性粒细胞减少症和贫血的发生率在CCRT组明显增加。而《Medicine(Baltimore)》年的另一项Meta分析也得出类似的结论：不可切除III期NSCLC的治疗，CCRT比单独放疗的疗效要好。04序贯化放疗vs同步放化疗年《JClinOncol》一项Meta分析对序贯化放疗与同步放化疗在III期肺癌的疗效进行的分析。这项Meta分析共纳入7项研究，其中6个研究共例患者的试验数据被采纳，中位随访时间为6年。荟萃分析结果，OS：HR0.84;95%CI,0.74-0.95;P=.，3年和5年绝对获益分别为5.7%、4.5%（5ys-OS：CCRT组与Seq组分别为15.1%vs10.6%）；PFS：HR0.90(95%CI,0.79-1.01;P=0.07；LR：CCRT降低局部进展风险HR0.77;95%CI,0.62-0.95;P=0.01；远处转移：两组无明显差异（HR,1.04;95%CI,0.86-1.25;P=0.69）。最终结论，与序贯放化疗相比，同步放化疗提高了局部晚期NSCLC患者的生存率，尤其是局控率更好，但食管急性放疗反应增加。所以，CCRT优于序贯化放疗。05诱导化疗的研究IC+SurgvsIC+RT在一些RCT研究中，术前诱导化疗与单纯手术切除相比可提高IIIA-N2期非小细胞肺癌患者的生存率。年vanMeerbeeckJP进行了EORTC研究发表在《JNatlCancerInst》，研究者在研究开始假设在诱导化疗有反应的患者中，手术切除作为局部治疗手段将优于胸部放疗，并将该相关辅助实施。研究所有入组的患者均为不可切除的IIIA-N2期NSCLC。诱导化疗方案为：DDP80mg/m2或CBPAUC=5，联合至少一种其他的化疗药物，共3周期。研究过程中，至少2周期诱导化疗后行CT扫描来评估疗效。只有对诱导化疗有反应（CR、PR或轻微缓解）的患者才进入进一步随机研究分配，对诱导化疗有反应的患者将分为手术或放疗组，并进行反应类型、组织病理学亚型等进行分层管理。手术或放疗必须在随机分组后6周内开始进行。放疗处方剂量：原发肿瘤区域60-62.5Gy，纵隔淋巴引流区40-46Gy，分割剂量1.95-2.05Gy。研究结论，在经过病理证实的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者中，与放疗相比手术切除并不能提高总体或无进展生存期，故建议放疗为IIIA-N2期NSCLC治疗首选方式。IC+SurgvsCCRT+SurgIII期NSCLC的新辅助治疗是选择化疗还是同步放化疗，有两篇Meta分析进行了探讨。一篇年由Guo等发表在《SciRep》，另一篇由Tong等年发表在《JThoracDis》。Guo等的Meta分析探讨了对于可切除的III期NSCLC诱导化疗与新辅助CCRT后在进行手术后的疗效。Tong等的Meta分析则将侧重点放疗在IIIA-N2期NSCLC。结论认为目前的证据并不支持在诱导化疗中加入放疗后再进行手术给可手术期IIIA(N2)非小细胞肺癌患者带来显著的益处。两项Meta分析均认为：对于可切除的III期NSCLC新辅助治疗，CCRT疗效并不比单独化疗好。IC+CCRTvsIC+RT年Huber等的CTRT99/97研究发表在《JClinOncol》，该研究旨在探讨对于不可手术切除的IIIA/IIIB期NSCLC诱导化疗后给予放疗与CCRT的疗效。研究结果，单独放疗组与CCRT组mOS分别为14.1movs18.7mo（P=0.），中位进展时间分别为6.3movs11.5mo（P=0.）。研究结论，虽然不可手术切除的IIIA/IIIB期NSCLC诱导化疗后单独放疗与CCRT生存率无差异，但中位进展时间CCRT组有统计学差异，故认为诱导化疗后CCRT较单独放疗要好。IC+CCRTvsCCRT年Vokes等在《JClinOncol》公布了CALGB研究的结果，该研究评估了同步放化疗前诱导化疗是否会提高III期NSCLC的生存率。试验设计及治疗方案如下图所示，放疗总剂量为66Gy/33f（44Gy/22f→缩野23Gy/11f）。研究结果，单独CCRT组与IC+CCRT组mOS分别为12movs14mo，2ys-OS分别为29%vs31%。研究结论，不可切除的III期NSCLC在同步放化疗基础上加入诱导化疗治疗毒性增加，且与单独同步放化疗比较没有生存益处。两组中位生存期均较低，所以每周PC方案作为CCRT的诱导化疗并不能为III期NSCLC患者带来获益。CCRTvsCCRT+Surg年Albain等的试验旨在比较III期可切除的NSCLC在CCRT后再行手术和单独标准CCRT治疗的疗效，文章发表在《Lancet》。接受两种治疗模式的患者均接受了辅助化疗。研究的纳入标准为：IIIA（pN2）期NSCLC（T1-3N2），定量灌注扫描总体FEV1≥m3，预期手术切除后患者FEV1≥cm2。1组（例）：新辅助CCRT（DDP50mgd1,8,29,36、VP-mg/m2d1-5,29-33、RT45Gy），治疗后无进展则性手术治疗。2组（例）：CCRT，放疗总剂量为61Gy。两组均接受2周期的EP方案辅助化疗。研究显示两组的mOS分别为23.6movs22.2mo（HR0·87[0·70–1·10];P=0·24）。研究结论，CCRT联合或不联合肺叶切除的两种治疗模式均可以作为IIIA(N2)期非小细胞肺癌患者的选择，二者疗效无明显差异。06CCRTvsCCRT联合其他治疗CCRTvsCCRT+adjChT/TargettherapyHOGUSTrail（DOCChemo）Jalal等于年在《AnnOncol》发表了一项老年III期NSCLC使用EP方案为基础的CCRT±多西他赛的III期研究。研究认为，健康的老年LA-NSCLC患者与年轻患者一样可以从同步放化疗中获益，住院率和治疗毒性更高。但以EP方案为基础的CCRT之后继续给予多西他赛辅助化疗不能给老年局部晚期NSCLC患者带来生存获益。KCSG-LU05-04（DPChemo）年，Ahn等在《JClinOncol》发表了另一项研究，该研究用DP方案（多西他赛+顺铂）作为CCRT后的巩固化疗（CC）治疗LA-NSCLC。例患者被随机分为CCRT组和CCRT+CC组。CCRT组：同步化疗方案：DOC20mg/m2,DDP20mg/m2,qw×6wks；放疗处方剂量为：66Gy/33f。CCRT+CC组：CCRT方案同上组；巩固化疗方案：DOC35mg/m2,DDP35mg/m2,d1,8q3w×3wks。CCRT组与巩固化疗组mOS分别为20.6movs21.8mo（HR,0.91;95%CI,0.72to1.25;P=0.44）,无统计学差异。最终该研究认为同步放化疗后继续辅助化疗未给PFS及OS带来获益，研究依然支持将CCRT作为III期NSCLC标准治疗方案。GILTTrial（NPChemo）第三项研究为年Flentje等发表在《StrahlentherOnkol》的一项III期研究，试验用口服长春瑞滨+顺铂为同步化疗方案及巩固化疗方案。该方案显示出良好的安全性，可以作为III期NSCLC合适的治疗方案之一，但CCRT后加用巩固化疗并未延长PFS或OS。RTOG（PCCetuximab）第四项研究由Bradley等于年发表在《LancetOncol》，该研究设计较复杂，比较了标准剂量适形放疗与高剂量适形放疗联合化疗，以及在同步放化疗中添加西妥昔单抗对不能手术的III期NSCLC患者生存率的影响。该项III期研究的入组标准为：IIIA/IIIB期NSCLC，入组前三年未患过侵袭性恶性肿瘤，PS评分0-1分，在进入实验前一个月体重减少小于10%，支气管扩张前后肺功能≥1.2L/s。

放疗技术：常规分割放疗，3DRT和IMRT，并鼓励给予IGRT技术，在治疗过程中要求给予呼吸运动管理。

同步化疗：PTX45mg/m2qw,CBPAUC=2qw。

辅助化疗：PTXmg/m2,CBPAUC=6,q3w；放疗结束后2周给予2周期。

靶向治疗：西妥昔单抗mg/m2d1，此后mg/m2qw，并进行巩固治疗。研究结论，对于III期非小细胞肺癌常规分割总量为74Gy的放疗联合化疗并不优于60Gy的标准剂量联合化疗，而且可能有潜在危害。研究中还证明在同步放化疗和巩固化疗中加入西妥昔单抗对总生存没有益处。SWOGS（Gefitinib）8年Kelly等试图将吉非替尼作为放疗后的维持治疗方案，并在《JClinOncol》发表了他们的研究。研究中两次评估疗效后剔除了疾病进展的病例，最后用吉非替尼作为维持治疗观察疗效。研究纳入的病例均为不可手术的IIIA/IIIB期NSCLC患者（FEV1≥2.0L，对侧肺FEV1至少ml）。所有入组的病例均给予4-8周CCRT后病情未进展者继续给予3周期DOC单药化疗（DOC75mg/m2d1,21），再次评估为CR、PR或SD的患者给予每天一次吉非替尼mg或安慰剂维持治疗5年，或直至病情进展，或因毒副反应不能耐受。

同步化疗放疗：DDP50mg/m2d1,8,29,36；VP-mg/m2d1-5,29-33；放疗开始后24小时开始同步化疗。

放疗处方剂量：DT61Gy（45Gy/1.8Gy/25f→16Gy/2Gy/8f）。

研究结论，在未经基因检测筛选的人群中，吉非替尼作为局部晚期NSCLC的维持治疗并不能改善生存。同时，研究中观察到的存活率降低是肿瘤进展的结果，而不是吉非替尼毒性的作用。CCRTvsCCRT+adjICIs最后我们来看看大名鼎鼎的PACIFIC研究，年发表在《NEnglJMed》。该研究探讨了度伐利尤单抗（Durvalumab）在III期NSCLC同步放化疗后作为巩固治疗的疗效。度伐利尤单抗是一种高选择性、高亲和力的人类IgG1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合。PACIFIC研究入组的患者均为III期局部晚期NSCLC（AJCC7th），所有患者均接受以铂类为基础的同步放化疗。同步化疗至少2周期，化疗药物为铂类联合VP-16/VLB/TAX/PEM，放疗剂量为54-66Gy（肺部Dmean≤20Gy，或V20＜35%）。无疾病进展的患者CCRT后1-42天内以2:1的比例随机分配，一组接受度伐利尤单抗（10mg/kgivq2w）巩固治疗，另一组接受安慰剂治疗，治疗时间为12mo。例患者至少接受1剂研究用药（其中例接受度伐利尤单抗，例接受安慰剂）。时隔一年，年《NEnglJMed》又再次发布了PACIFIC研究的数据更新，度伐利尤单抗作为巩固治疗，将1y-OS提高10%（66.3%vs55.6%）。PACIFIC研究证实了在CCRT后不能切除的NSCLC患者中，度伐利尤单抗巩固治疗的PFS和OS均明显长于安慰剂。ASCOpost

度伐利尤单抗显著提升III期非小细胞肺癌的疗效07小结早期的研究由于治疗技术的限制，未能证明III期NSCLC从单纯放疗中获益，但在此类研究结果也不可能在现代再次进行验证。然后Kubota等的研究还是肯定了放疗在肺癌治疗中的地位，与20世纪90年代初发表的三项研究均证实化疗+放疗治疗模式的重要作用。此后，在众多的研究中观察到了CCRT在III期局部晚期NSCLC中的疗效，且CCRT优于序贯放化疗、单独化疗及单独放疗。在一系列局部治疗手段之前诱导化疗的研究中，我们得出如下结论：III局部晚期NSCLC如果能完整手术切除的则尽可能给予手术治疗；如无手术适应症也不应仅选择单纯化疗，新辅助化疗有可能将潜在可切除的III期肺癌转化为可切除。目前无III期研究证据证明，同步放化疗后继续给予辅助化疗或辅助分子靶向治疗可以使III期肺癌患者获益。在这些研究中我们观察到同步放化疗优于序贯放化疗，同步放化疗已经成为不能手术切除III期NSCLC的标准治疗。但同步放化疗后给予为期一年的度伐利尤单抗巩固治疗显示出明显的生存获益，有可能成为不可切除III期NSCLC的新标准治疗之一。年ASCO会议上，肺癌放疗领域依然成绩斐然，局部晚期NSCLC是主要阵地，放疗免疫联合治疗是时下研究的热点。阿替利珠单抗（AFT-16研究）及帕博丽珠单抗（KEYNOTE-研究）等免疫检查点抑制剂与同步放化疗均碰撞出亮眼的火光。在III期局部晚期非小细胞肺癌的治疗中，放疗地位，未来可期。参考文献上下滑动，显示文献

[1]RoswitB,PatnoME,RappR,etal.Thesurvivalofpatientswithinoperablelungcancer:alarge-scalerandomizedstudyofradiationtherapyversusplacebo.RadiologyApr;90(4):-97.[2]KKubota,KFuruse,MKawahara,etal.Roleofradiotherapyin