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出现在ALK基因上的突变，因为在非小细胞肺癌不多见和靶向药物治疗的有效性，被称为“钻石突变”。但即便是“钻石”，也难逃靶向药物耐药的魔咒。
ALK靶向药物耐药，可发生在ALK通路，也可能发生在其他与增殖相关的通路，我们称之为旁路。HER2扩增是ALK突变非小细胞肺癌发生获得性耐药的旁路机制之一。而针对HER2突变，在乳腺癌中已有成熟的靶向药——曲妥珠单抗（Trastuzumab）。那么，携带ALK突变的非小细胞肺癌患者，如果出现HER2扩增导致的靶向治疗耐药，可否用曲妥珠单抗，跨癌种用药呢？
近期，发表在《ClinicalLungCancer》杂志上的一篇个案研究，或许能给我们一些启示。
抗癌九年，不断尝试新药物
患者是一位66岁的女性，有过2.5年的吸烟史，曾经在年接受乳腺癌根治术。不幸的是，年，这位患者出现咳嗽和背痛。通过全身PET-CT检查，医生发现她的右下肺有一个2.5cm大的病灶，同时淋巴结、骨、肝脏及肺部出现广泛的转移灶。随后，医生建议她进行肝脏病灶的活检，组织学和分子病理学提示，患者新发ALK突变晚期肺腺癌，但不存在HER2突变。
年还没有针对ALK突变的分子靶向治疗。作为一线治疗，患者接受了6个疗程的传统AC方案（培美曲塞+卡铂）化疗，但化疗的疗效并不好，仅能勉强控制住疾病(stabledisease,SD)。机缘巧合的是，克唑替尼这款药物刚刚开始进行临床试验，患者因存在ALK突变，有幸被选入了这项研究。靶向治疗的精准性，让克唑替尼充分展示出较好的疗效。在很长的随访过程中，患者一直达到部分缓解(partialresponse,PR)。
但靶向治疗并没有使肺癌慢性化，即便该患者存在“钻石突变”，接受克唑替尼后，仍然不可避免地出现了疾病进展(progressivedisease,PD)。之后，她在医生建议下，尝试了多线系统性治疗，包括化疗，塞瑞替尼，阿替利珠单抗等，又尝试了最新的ALK二代靶向药阿来替尼和布加替尼。期间，患者还接受了针对肝脏、脑等局部病灶的治疗。
患者与病魔不断抗争，时间也到了年底。在接受布加替尼13个月后，患者的肝脏出现多个新发病灶，大脑上也有了新的转移灶，疾病进展再一次发生了。尝试使用劳拉替尼3个月后，肝脏转移灶的增长并没有得到很好的控制。
发现ALK耐药真相，
尝试用HER2靶向药曲妥珠单抗治疗
在与肺癌斗争的9年里，患者和医生不断尝试各种治疗方案，从不言败。到底是什么原因导致患者肝脏病灶无法得到控制呢？医生尝试给她进行肝转移灶的分子病理检查，以发现ALK靶向药物的耐药真相。
医生发现，患者此时的病灶仍存在ALK突变，ALK通路上并没有明显的耐药突变发生。不过，样本中HER2扩增非常明显(图1)。HER2是扩增什么时候发生的呢？通过回顾性样本检测，医生确证年，在阿来替尼进展后的样本中，总体HER2还没出现扩增，但个别细胞已存在HER2拷贝数的增加(图1)。
图1ALK靶向药物治疗后，患者肝转移灶活组织检查
（A）年肝脏活检，HER2突变的FISH检测；
（B）年肝脏活检，HER2的FISH检测（左）和免疫组化检测（右）。
患者随后又接受过化疗和放疗，但还是很快出现进展。针对HER2突变，乳腺癌中已有成熟的靶向药了，医生想到能否让患者尝试一下呢？随后，患者开始接受HER2靶向药曲妥珠单抗治疗，同时接受阿来替尼作为ALK突变的再挑战。
经过4个疗程的曲妥珠单抗治疗，疗效出现了，患者的CEA、CA27-29两项血清肿瘤标记物开始下降，而且在随后的随访过程中，一直呈现明显的下降趋势(图2)。
图2后期治疗过程中患者CEA及CA27-29血清肿瘤标记物水平监测
患者接受了PET-CT随访检查，影像学显示最大病灶直接缩小了26%，根据实体瘤疗效评估标准（RECIST1.1版），疗效评估初步表现为“SD缩小”。但从代谢上来看，所有病灶的标准吸收值均明显好转，至少2个纵隔淋巴结的代谢性完全消失（图3）。同时，头颅MRI随访，患者接受放疗的脑转移灶缩小，而其他转移灶未见增大（图4），所有的检查数据都表明治疗是有效的。
图3自劳拉替尼进展后，患者在曲妥珠单抗治疗过程中的PET-CT随访监测
图4自劳拉替尼进展后，患者在曲妥珠单抗治疗过程中的头颅MRI随访监测
虽然患者在随访过程中胸9椎体发生了新的骨转移，脑部病灶出现疾病进展，但经过局部治疗后，这些病灶得到暂时控制。目前，患者仍继续接受阿来替尼联合曲妥珠单抗作为全身治疗方案。
小结
从年确诊至今，该患者已与肺癌抗争10多年，期间不断有新药研发上市。在多线、多方案的治疗过程中，患者始终与医生紧密配合，从不轻言放弃。很多时候，给自己坚定的信念，总会等到希望。
这一病例从专业角度提示我们，针对HER2为ALK靶向药物主要获得性耐药机制，尝试曲妥珠单抗或许是可行的，这一药物已被证实可用于HER2突变乳腺癌的治疗。相信今后更多的循证医学证据，会为ALK突变的非小细胞肺癌患者带来更多的治疗策略，真正发挥出“钻石突变”的优势。
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