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作者：支修益

单位：医院

支修益教授，主任医师，首都医科大学肺癌诊疗中心主任，医院胸外科主任，首都医科大学胸外科学学系副主任，首都医科大学肿瘤学学系副主任兼肺癌学组组长，首都医科大学第一临床医学院胸外科教研室主任。北京医师协会副会长，北京控烟协会副会长，北京医学会常务理事，北京健康教育协会常务副会长，北京医学奖励基金会副理事长，中国肺癌防治联盟副主席，中美肺癌临床试验联盟中方主席，中国胸外科肺癌协作组CLCCG组长，中国抗癌协会科普专业委员会主任委员，中国抗癌协会常务理事兼科普宣传部部长，中国癌症基金会理事兼控烟与肺癌防治工作部主任等。

肺癌是目前严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其死亡率居所有恶性肿瘤之首。我国流行病学数据显示：年我国有73万新发肺癌病例，占所有新发肿瘤病例的17%，年约61万人死于肺癌。肺癌的筛查多依靠影像学检查，其诊断“金标准”为组织病理学。肺癌通常分为两种类型，即小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），分别占肺癌患者人数的15%和85%，但近年来SCLC的发病率在新发的原发性肺癌中呈上升趋势。肺癌的预后与病理类型、疾病分期密切相关。由于SCLC起病隐匿、恶性程度高、生长迅速、易早期转移，患者出现症状时多为晚期，预后较差。如果患者能在ⅠA1期被诊断，那么SCLC患者的2年生存率可提高至93%。因此，肺癌的早期发现、早期诊断、早期治疗是提高临床疗效和患者生存率的关键。

肿瘤生物标志物涵盖了大部分临床医疗应用的生物分子，包括蛋白质、基因物质，如DNAs、甲基化DNAs、RNAs、微小RNAs（miRNAs）、低聚糖、脂质、代谢物等。本文就目前较常用的几种SCLC肿瘤生物标志物的现状及应用进展作一综述。

血清肿瘤标志物在SCLC中的临床应用

常用的SCLC相关血清肿瘤标志物有神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）以及组织多肽特异性抗原（TPS）。

NSE是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，其催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，主要存在于神经内分泌组织中。在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，如视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤等，患者血清NSE水平明显升高；在某些良性疾病中NSE水平亦可升高。

胃泌素释放肽（GRP）是一种涉及人类多种生理和病理生理过程的重要调节分子，其作为一种胃肠激素，是两栖动物蛙皮素在哺乳动物中的对应物，广泛分布于哺乳动的物神经系统、胃肠道、肺及呼吸道中，由于其半衰期仅为2分钟，故不可能测量血液中的GRP。ProGRP是GRP的稳定前体结构，因此可作为临床上评价SCLC的肿瘤标志物。一项国际多中心临床研究建立了健康人群ProGRP的参考范围，其血清和血浆检测结果具有良好的一致性，并发现ProGRP在SCLC和良性肺部疾病患者中的水平分布存在显著差异。

TPS是细胞角蛋白18片段上的M3抗原决定簇。作为反映肿瘤细胞增殖活性的特异性标志物，TPS在正常体细胞中少量表达，而在上皮来源的恶性肿瘤和转移癌中高表达，但缺乏特异性。血清组织多肽抗原（TPA）水平与细胞增殖和肿瘤生长速度呈正相关，与组织学类型无关。血清TPA水平与肿瘤分期有关，高水平TPA提示TNM分期晚期。

理想的血清肿瘤标志物应具有较高的临床敏感性和特异性，不仅有助于癌症的早期诊断、病理类型的判断及临床分期，而且能够评估治疗效果和预后，并指导个体化治疗。

1.1辅助诊断和鉴别诊断

临床诊断时可通过检测肺癌相关的肿瘤标志物，协助原发性肺癌的诊断和鉴别诊断，并了解肺癌的可能类型。

Molina等的一项包含例患者的研究显示，针对SCLC和NSCLC的鉴别，接受者操作特征曲线（ROC曲线）显示ProGRP的曲线下面积（AUC）为0.，高于NSE的AUC（0.）。Shibayama等对例SCLC、例NSCLC、例肺部良性疾病患者和例正常人的血清NSE和ProGRP水平进行研究，发现ProGRP和NSE诊断SCLC的敏感性分别为64.9%和43.0%（P＜0.01）；对于局限期SCLC，ProGRP显示出明显的优势（56.5%︰20.3%，P＜0.01）。Oh等研究显示，SCLC患者的血清中位ProGRP水平显著高于NSCLC和其他疾病患者，同时广泛期SCLC患者的血清中位ProGRP水平显著高于局限期SCLC患者；在63pg/ml的医学决定值水平，ProGRP诊断SCLC的敏感性和特异性分别为85.7%和90.2%；鉴别SCLC与NSCLC以及SCLC与其他肺部疾病的AUC分别为0.和0.。

一项荟萃分析结果显示，ProGRP对SCLC患者诊断的敏感性和特异性分别为71.6%和92.1%，提示血清ProGRP是诊断SCLC的一种较好的肿瘤标志物。

单个肿瘤标志物诊断SCLC的价值有限，但多项研究均证实，NSE与ProGRP联合应用可提高SCLC的诊断率。Molina等[13]研究显示，联合应用鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、ProGRP、NSE、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）可对不同类型和疾病进程的肺癌患者进行有效诊断；该研究对SCLC的诊断敏感性和特异性分别为79.5%和99.6%。Molina等另一项包含例患者的研究显示，SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平明显增高；ROC分析显示，NSE和ProGRP鉴别NSCLC和SCLC的AUC分别为0.和0.，SCC、CYFRA、CA、CEA、ProGRP和NSE（至少一项肿瘤标志物异常）联合检测对诊断SCLC的敏感性和特异性分别为96.6%和82.0%，较单个肿瘤标志物显著提高诊断的敏感性，提示肿瘤标志物的联合检测可以进一步对疾病作出早期诊断。

王慜杰等对SCLC患者治疗监测的研究报道显示，SCLC患者血清ProGRP、TPS及NSE水平均显著高于肺部良性疾病患者和健康对照人群；单项检测时，以ProGRP的特异性最高，达97%，这有助于对不明确病理类型的肺癌患者进行辅助诊断；联合检测时，ProGRP＋TPS＋NSE和ProGRP＋NSE组合的敏感性均高达92%，对局限期SCLC患者的敏感性也高达89%，有利于SCLC早期诊断；特别值得一提的是，ProGRP＋NSE组合的特异性高达92%，临床诊断价值很高。

Zeng等[19]对于81例NSCLC和31例SCLC患者的研究显示，SCLC患者血清NSE、ProGRP以及人附睾蛋白4（HE4）水平均高于正常对照人群，其中ProGRP是鉴别SCLC的最佳肿瘤标志物（AUC为0.），而HE4是鉴别腺癌的最佳肿瘤标志物（AUC为0.）；ProGRP辅助鉴别NSCLC和SCLC的准确率达90.2%，而当联合ProGRP、NSE及HE4时，鉴别NSCLC和SCLC的准确率可提高至93.8%。

1.2疗效观察和预后评价

恶性肿瘤治疗后肿瘤标志物水平的变化与疗效之间具有一定的相关性。治疗前（包括手术前、化疗前、放疗前及分子靶向治疗前）需要进行首次检测，选择对患者敏感的2～3种肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标[8]。治疗前肿瘤标志物水平升高，治疗后水平降低，常有3种类型：①肿瘤标志物水平下降至参考范围内或下降95%以上，提示治疗有效；②肿瘤标志物水平下降但仍维持在参考范围以上，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移；③肿瘤标志物水平下降至参考范围内一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。

Hirose等[20]对例SCLC患者在化疗前后进行了血清ProGRP和NSE水平的研究，结果显示，在化疗有效后复发患者中，69.3%（70/）的患者复发时血清ProGRP和（或）NSE水平升高，但未复发患者均未观察到血清ProGRP和NSE水平升高。

Huang等一项针对例接受化疗的SCLC患者的研究显示，化疗2个周期后治疗后稳定的患者血清ProGRP和NSE水平较治疗前均显著下降，而治疗后进展的患者血清ProGRP水平明显高于治疗前；回归分析显示，患者生存期与疾病分期、远处转移、ProGRP及NSE水平密切相关。

Yonemori等一项针对71例接受预防性脑放射治疗的局限期SCLC患者的研究显示，治疗前高ProGRP水平（＞46pg/ml）是预测因脑转移治疗失败（P＝0.）、脑转移发生率（P＝0.）以及患者生存期（P＝0.）的重要预测因子。

Oh等[15]研究显示，在例SCLC患者中，广泛期患者的中位总生存期[（6.0±0.7）个月]显著短于局限期患者[（12.7±4.5）个月]（P＜0.），但ProGRP异常组患者[（7.7±1.1）个月]与ProGRP正常组患者[（12.7±0.7）个月]总生存期比较无明显差异（P＝0.）。

Shafik等一项针对62例肺癌患者的研究显示，SCLC患者的外周血ProGRP水平高于NSCLC患者；ProGRP正常患者的平均总生存期长于ProGRP异常患者（17.6个月︰14.9个月）；同时，ProGRP正常患者平均无进展生存期长于ProGRP异常患者（7.7个月︰4.6个月，P＝0.），提示ProGRP是SCLC疗效预测的有效指标。

1.3复发监测

患者在治疗开始后3年内应每3个月检测1次肿瘤标志物，3～5年内每半年检测1次，5～7年内每年检测1次。随访中若发现肿瘤标志物水平明显升高（超过首次随访值25%），应于1个月内复测1次，如果肿瘤标志物水平仍然升高，则提示很可能复发或转移。

Okusaka等一项针对肺癌患者化疗随访的研究显示，超过50%的患者复发时NSE水平升高。该研究数据显示，ProGRP对SCLC患者复发具有较好的预测作用，94%的患者复发时ProGRP水平升高，且升高的平均时间点较临床复发早35天；而NSE可作为SCLC患者复发后生存期的独立预测指标，复发时血清NSE水平升高患者的生存期较NSE水平正常患者明显缩短（6个月︰14个月，P＜0.）。

Wójcik等研究数据显示，在接受5个化疗周期的SCLC患者中，血清ProGRP水平随治疗的深入而逐渐下降，而NSE和CYFRA21-1水平则呈无规律波动。

王慜杰等研究报道，血清ProGRP、NSE、TPS水平在治疗过程中表现出了不同的变化规律。血清ProGRP、NSE及TPS水平在治疗有效的SCLC患者中均下降，其中ProGRP和NSE水平变化最早；及至后期，患者血清ProGRP水平持续下降，而NSE水平的变化趋势则不明显，血清TPS水平直至第2化疗周期结束后才显著降低。因此，动态监测并综合分析患者血清ProGRP、TPS及NSE水平，对指导临床疗效监测尤为重要。

在年世界肺癌大会上，一项口头汇报的对于SCLC患者化疗随访的研究显示，ProGRP可帮助排除患者的疾病进展。ProGRP水平自基线水平下降60%时，判断患者第2化疗周期后出现疾病进展的敏感性可达93.8%；连续2个化疗周期的ProGRP水平变化值预测患者疗效的价值进一步增强，AUC可达91.5%。研究还使用患者第1、第2化疗周期的ProGRP水平变化值，建立了预测患者疾病进展的模型：如果患者第1化疗周期后ProGRP水平下降超过25%，并且第2化疗周期后ProGRP水平保持稳定或出现任意下降，那么此时经CT证实的患者疾病进展的可能性几乎为零。研究提示ProGRP是预测患者疗效有效的生物指标。

2

循环肿瘤细胞在SCLC中的应用及展望

随着临床医学的发展和实验室检测技术的进步，液体活检在肺癌疗效监测、预后评估及复发检测方面的作用已越来越重要，其对于肺癌的早期发现、早期诊断的作用也在持续研究探索中，循环肿瘤细胞（CTCs）和循环游离DNA（cfDNA）检测已成为肺癌精准医疗的重要组成部分。

CTCs是指由肿瘤原发灶或转移灶进入血液循环的肿瘤细胞。CTCs在外周血中的存在和循环被认为是引起肿瘤远处转移的主要原因。Hou等针对97例局限期或广泛期SCLC患者进行的前瞻性研究显示，治疗前CTCs计数≥50CTCs/7.5ml的患者，其中位无进展生存期和总生存期分别为4.6个月和5.4个月；而治疗前CTCs计数＜50CTCs/7.5ml的患者，其中位无进展生存期和总生存期分别为8.8个月和11.5个月。化疗1个周期后，CTCs计数＜50CTCs/7.5ml的患者，其中位无进展生存期和总生存期（9.6个月和10.4个月）均长于CTCs计数≥50CTCs/7.5ml的患者（均为4.1个月）。

Naito等一项针对51例局限期或广泛期SCLC患者进行的研究显示，治疗前CTCs计数≥8CTCs/7.5ml的患者总生存期短于治疗前CTCs计数＜8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.4）；治疗后或疾病复发时CTCs计数≥8CTCs/7.5ml的患者总生存期短于治疗后或疾病复发时CTCs计数＜8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.6；P＜0.0）。同时，治疗前和治疗后CTCs计数均＜8CTCs/7.5ml的患者总生存期优于治疗前CTCs计数≥8CTCs/7.5ml而治疗后CTCs计数＜8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.），或治疗前及治疗后CTCs计数均≥8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.）。

Normanno等一项针对60例广泛期SCLC患者进行的研究显示，治疗前和化疗第1周期后高CTCs水平与总生存期无明显相关性；但是，化疗后CTCs计数下降超过89%，与死亡风险显著相关（HR＝0.24，P＝0.）。研究数据证实，SCLC患者化疗期间CTCs计数的变化值与化疗敏感性密切相关。

一项荟萃分析研究了7项CTCs对于SCLC患者疗效预测研究，结果显示，治疗前高CTCs水平与较差的总生存期和无进展生存期相关。

上述研究均提示，CTCs计数可作为SCLC患者疗效预测的生物标志物，尤其对于广泛期SCLC患者的疗效预测。

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循环游离DNA在SCLC中的应用及展望

cfDNA是在体液中检测到的核酸片段，其来源有2种：通过细胞死亡被动释放和细胞分泌主动释放。目前对于cfDNA在肺癌中的应用研究大多局限于NSCLC，而在SCLC中的应用研究很少。

George等报道了SCLC的突变基因谱，在其检测的例SCLC患者中，几乎所有患者均发现TP53和RB1双等位基因失活，同时TP73体细胞基因组重排及NOTCH家族基因失活也是SCLC的基因突变类型。Notch信号通路在调节肺发育过程中神经内分泌室的大小发挥重要作用，其失活可能有助于神经内分泌细胞的恶性转化。p53功能缺失决定了基因组的不稳定性和DNA修复机制改变的情况，这可能是进一步发展关键体驱动累积突变的分子基础。此外，20%～30%的SCLC患者可发现MYC家族基因改变，MYC家族基因参与细胞多能性、自我更新的控制和上皮-间质转化，这些过程均与恶性转化有关。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K/Akt/mTOR）信号通路调节细胞生长、增殖及多种其他细胞的功能，SCLC的PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活与异常细胞增殖及化疗耐药相关。SCLC突变基因的研究为SCLC靶向治疗指明了方向。

Fernandez-Cuesta等分析了51例SCLC患者和例非癌症对照患者的血浆cfDNA中TP53的突变情况，35.7%的早期SCLC和54.1%的晚期SCLC患者存在TP53突变，而11.0%的非癌症对照患者也检测出TP53突变。因此，cfDNA在SCLC中的应用仍需进一步临床研究探讨，随着检测分析技术的不断更新，将会促进SCLC精准医疗的发展。

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新型生物标志物在SCLC中的应用

热休克蛋白（HSP）是保守的胞内蛋白，具有分子伴侣的功能，其主要生理作用是维持细胞内稳态。而70kDaHSP（HSP70）作为HSP家族成员，具有多项胞内和胞外功能。研究证实，HSP70与肿瘤形成有关，其表达增多可能为恶性细胞增加生存优势。肿瘤细胞HSP70表达增多，与热休克转运因子、p53失活以及某些原癌基因表达增多有关，如HER2、c-Myc等。肿瘤细胞可能通过HSP70与凋亡途径中的多个组件，以及肿瘤坏死因子-α诱导的细胞死亡的相互作用，来避免细胞坏死。Balázs等评估了血清HSP70水平对SCLC辅助诊断及预后评价的作用，研究发现SCLC患者血清HSP70水平较对照组患者明显升高，其中Ⅳ期SCLC患者的HSP70水平最高，并且高HSP70水平（2.42ng/ml）患者1年死亡风险较对照组患者高出3倍以上（HR＝3.，P＝0.）。可见，血清HSP70可能是辅助诊断SCLC和评价预后的一项有价值的生物指标。

miRNAs是近年发现的一大类内源性非编码单链小分子RNAs，长度为20～25nt。在动物尤其是人体中，绝大多数miRNAs与靶miRNAs的3端非翻译区（3UTR）通过部分互补配对结合而抑制靶miRNAs翻译成蛋白质，在转录后水平调控靶基因的表达，进而在细胞、组织或个体水平上影响生物体的生长发育，并参与包括肿瘤在内的多种疾病过程。研究发现人类miRNA的编码基因结合位点有多个，据估计近1/3的人类基因表达受miRNA调控，涉及细胞分化、增殖、凋亡等多个过程。Yu等使用实时定量聚合酶链反应对50例SCLC患者的血浆miR-20a-5p、miR-92a-2-5p及miR-17-5p进行定量，结果提示SCLC患者血浆miR-92a-2水平显著高于正常对照组（P＜0.0），ROC曲线分析显示miR-92a-2诊断SCLC的AUC为0.，提示血浆miR-92a-2是辅助诊断SCLC潜在的生物标志物；但miR-92a-2水平与SCLC患者生存期无明显相关性。Ranade等[42]分析了miRNA与SCLC患者化疗耐药及生存期的相关性，发现miR-92a-2（P＝0.）、miR-（P＝0.）、miR--5p（P＝0.）水平与患者化疗耐药密切相关；多元回归分析显示，仅性别（P＝0.）和miR-92a-2水平（P＝0.）与患者生存期相关。作为一类新的分子靶标，miRNA为肺癌的诊断和治疗提供了新的方向。

Delta样蛋白3（delta-likeprotein3，DLL3）是Notch配体DSL家族独特的成员，主要位于高尔基体内。当DLL3在受体细胞同时表达时，可抑制Notch1信号通路，但目前尚不清楚DLL3如何抑制Notch1信号通路；同时，DLL3过度表达可过抑制Notch信号而激化PI3K/Akt信号通路。DLL3可能与神经内分泌肿瘤的表型相关，并促进神经内分泌肿瘤进程。DLL3在健康成年组织中基本上是不存在的，而其在神经内分泌肿瘤中大量表达，约80%的SCLC患者的癌细胞表面存在高水平的DLL3。最近，以DLL3为靶点的抗体偶联药物Rovalpituzumabtesirine（Rova-T）治疗复发SCLC的Ⅰ期临床研究引起了国内外学者的高度