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多学科交叉交流，共同促进NSCLC脑转移规范化治疗。

紫藤挂云木，花蔓宜阳春。伴着紫藤花开，第三期CNS学院线上会议于年4月12日线上召开。来自医院的王军教授与中医院的惠周光教授担任本次会议主席，众多专家学者“云”相聚，共话非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的规范化治疗。

熊英教授：从放疗视角看NSCLC脑转移的临床诊疗策略

首先，医院放疗科熊英教授以《放疗视角：NSCLC脑转移的临床诊疗策略》为主题分享了临床上基于放疗的NSCLC脑转移诊疗策略。血脑屏障（BBB）阻挡了大部分药物进入颅内的血液循环，使得放疗成为了一种重要的脑转移局部治疗手段。多项临床研究结果说明立体定向放射外科（SRS）局控好且并发症小，是脑部寡转移患者的首选；而全脑放疗（WBRT）仍然是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段。

放疗可增加血脑屏通透性从而增加药物渗透性，基于此，放疗联合化疗、靶向治疗、免疫治疗的综合治疗模式逐渐成为肺癌脑转移治疗的新趋势。多项临床研究说明铂为基础的化疗对NSCLC脑转移是有效的。一项综合了6项随机对照试验、共例患者的荟萃分析发现，同步放化疗可提高颅内肿瘤缓解率，但未能改善总生存（OS）及颅内的疾病进展时间。

在EGFR突变阳性（EGFRm+）的NSCLC患者中，约有19%~24%的患者首诊时出现脑转移，44%的患者在进展过程中发生脑转移。故EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在EGFRm+伴脑转移的NSCLC患者的治疗中也可起到重要作用。药物的血脑屏障透过率对药物的疗效非常重要。多项研究数据比对发现，在多种EGFR-TKI中，三代EGFR-TKI奥希替尼的脑脊液穿透率最高，可达到44%。FLAURA研究亦证实对于初治EGFRm+伴脑转移NSCLC患者，奥希替尼的客观缓解率显著优于一代EGFR-TKI。作为脑脊液穿透力较高的EGFR-TKI，奥希替尼联合放疗治疗EGFRm+脑转移的有效性与安全性值得期待。

临床上EGFR-TKI联合放疗治疗EGFRm+脑转移的策略主要有三种：

先放疗序贯EGRT-TKI治疗。一项纳入了7项研究、共位患者的meta分析发现与EGRT-TKI单药相比，EGRT-TKI联合放疗的获益更为明显。

先EGFR-TKI治疗进展后放疗。BRAIN研究是一项随机、开放、平行对照、中国多中心的III期临床研究，以评价TKI与WBRT治疗EGFR突变的晚期NSCLC伴多发脑转移患者的疗效和安全性。该研究结果提示对于EGFRm+患者，先行EGFR-TKI再行放疗获益明显。

EGFR-TKI同步放化疗。该策略尚缺乏大规模前瞻性临床研究，但仍有部分研究在开展，我们期待数据的出现。

目前放疗联合免疫治疗的研究还处于起步阶段。一项综合了KEYNOTE-、KEYNOTE-及KEYNOTE-研究的脑转移数据的统计分析发现，与单用化疗相比，Pembrolizumab联合含铂化疗治疗伴和不伴脑转移的NSCLC均可改善生存，且安全性可控。IMMUNOBrainZH研究是一项法国的多中心、非干预性、回顾性队列研究，该研究结果亦提示放疗联合免疫治疗可能具有协同作用。

现场讨论精粹

脑转移的治疗还具有很大争议，不同治疗方式的地位、排序尚未获得统一。在精准治疗时代，放疗与全身性治疗联合可能为脑转移患者带来获益。

单发脑转移可以进行手术治疗，但真实世界里患者可能较难以接受重复性的手术（脑部、肺部），对于这部分患者放疗及靶向治疗（奥希替尼等）提供了新的选择可能。

全脑放疗对患者脑认知的损伤较大，对于需要脑力劳动的患者，在患者身体状况允许的情况下可将WBRT置后，但当病灶较小时建议患者尽早进行SRS。

每一位脑转移的患者终归会接受放疗。对于不可治愈的脑转移NSCLC患者，可马上进行放疗或将之置后；若患者能从放疗中获益，建议尽早开始放疗。

EGFR-TKI是否需要与其他治疗方式联合一定程度上取决于EGFR-TKI的疗效，若EGFR-TKI单药治疗足够有效（如效果较好的奥希替尼等），则优先考虑EGFR-TKI单药使用；若单药治疗疗效不够，则可与其他治疗方式联用。

陈鹏教授：从内科角度解读EGFR突变阳性晚期NSCLC患者脑转移治疗进展

医院陈鹏教授带来了《EGFR突变型晚期NSCLC患者脑转移进展——内科篇》。驱动基因阳性的NSCLC患者脑转移发病率更高，III期肺腺癌患者脑转移发生率为40%-50%，突变型比野生型发病率要更高。故靶向EGFR突变在脑转移NSCLC患者的治疗中尤为重要。

多项临床研究结果说明一/二代EGFR-TKI对EGFRm+脑转移NSCLC患者有效。血脑屏障透过率高的药物对颅内病灶效果更佳。动物模型显示与其他EGFR-TKIs相比，奥希替尼具有更强的血脑屏障穿透能力，且更易在脑中聚集。一项对8名健康成年志愿者（52±8岁）的研究显示，奥希替尼亦能穿透健康受试者完整的血脑屏障。

广东省肺癌研究所的一项回顾性研究指出，携带EGFR突变的NSCLC患者更容易发生软脑膜转移（9.4%vs1.7%），与此同时，接受TKI治疗的软脑膜转移患者比未接受者具有较长的OS，提示TKI治疗脑膜转移的有效性。

免疫治疗作为新的治疗方式在肺癌治疗中应用广泛。PD-1/PD-L1抗体等大分子较难通过血脑屏障，免疫治疗可能仅对小部分伴脑转移的NSCLC患者有效。一项评估Pembrolizumab治疗未经治疗的伴脑转移黑色素瘤或NSCLC患者的非随机、开放、II期研究的早期分析显示，用药后NSCLC脑转移缓解率为33%。

提高药物颅内暴露率是提高脑转移疗效的关键，新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南强调了奥希替尼治疗脑膜转移的使用剂量，重视通过加大剂量来增加颅内杀伤肿瘤的能力。

现场讨论精粹

对于EGFRm+晚期NSCLC的一线治疗，单药TKI具有较好疗效，但一项最近的临床研究说明相较于单药TKI，TKI联合化疗的中位无进展生存（PFS）和中位OS都获得显著改善，且具有LR突变患者较19del的患者更能从中获益。

EGFRm+晚期NSCLC一线治疗出现耐药后可根据疾病进展情况选择后续的临床治疗方案。疾病发生局部进展时可用TKI联合放疗等局部治疗方式进行治疗。疾病缓慢进展时可加大TKI药物的使用量。疾病发生快速进展时需要改变治疗策略，对患者进行基因检测：若三代TKI发生单纯获得性CS突变，则可以使用一代TKI药物；若出现CS突变合并TM突变顺式突变，则可选择Brigatinib联合西妥昔单抗进行治疗；若出现CS突变合并TM突变反式突变，则可联合使用一代与三代TKI进行治疗；若出现非EGFR依赖性的旁路激活的突变，如ROS融合等，则可选择相应的药物治疗；如果没有敏感性突变，则可选择化疗、抗血管治疗等；如果是组织类型的转换，则选择相应的组织类型敏感的药物进行治疗。

李晓教授：EGFR突变NSCLC胸外科全程管理策略

医院李晓教授以《EGFR突变NSCLC胸外科全程管理策略》为主题进行了分享。在手术切除的NSCLC患者中EGFRm+发生率高，且多见于亚裔女性。多项Meta分析提示EGFR突变并非NSCLC术后复发的预后预测因子，但携带有突变的患者更易出现脑转移、肝转移。

在辅助靶向治疗中，ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFRm+II-IIIA（N1/N2）期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的III期临床研究。研究结果证实，与化疗相比，吉非替尼术后辅助治疗2年的中位无病生存期（DFS）自18个月延长至28.7个月，且疾病复发风险降低了40％（HR0.60；P=0.），给患者带来显著获益。IIIA期患者比II期患者更能受益于吉非替尼辅助治疗。

从RADIANT、ADJUVANT和EVAN等随机对照临床试验的结果来看，EGFR-TKI已成为EGFR突变型NSCLC患者的备选术后辅助治疗用药之一，明确的术后EGFR突变状态有助于指导辅助治疗的选择。辅助治疗的采用取决于复发风险。目前，对于复发风险较高的II~IIIA期NSCLC患者，推荐使用辅助治疗；其中，IIIA期NSCLC患者较有可能从EGFR-TKI辅助治疗中获益。

ADAURA研究是一项随机、双盲、全球性、安慰剂对照的III期临床研究，其研究设计如图1所示。该研究纳入了例已接受了肿瘤完全切除和可选的标准术后辅助化疗的早期（IB/II/IIIA期）EGFRm+NSCLC患者，评估奥希替尼用于辅助治疗的疗效和安全性，研究主要终点是DFS。该试验于年4月11日接受独立数据监测委员会（IDMC）基于奥希替尼的压倒性疗效的建议，将提前揭盲。IDMC没有提出任何新的安全性相关问题。数据将在即将召开的医学会议上发表。李晓教授指出，数据的提前公布可以让更多的患者尽快了解到奥希替尼的优势，也能让更多患者早日接受奥希替尼的治疗。

图1ADAURA研究设计

对于EGFRm+NSCLC患者术后复发的药物治疗，SELECT研究结果显示EGFR-TKI辅助治疗后复发仍可再次使用EGFR-TKI。在术后发生复发和转移的EGFR突变型NSCLC患者中，EGFR-TKI（特别是奥希替尼）可作为解救治疗的首选用药。在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，则可以重新使用EGFR-TKI。如有必要，可行再次活检以明确TM的状态。

现场讨论精粹

术后辅助以放化疗为主。对于术前使用TKI新辅助治疗的患者，若患者身体状况允许，则推荐术后使用放化疗；若患者身体状况不允许，且没有出现EGFR突变的改变，则术后可以继续进行辅助TKI。

关于术后辅助TKI药物的选择，从数据证据和药物可及性来考虑，一代TKI的可及性更好，且目前的临床研究多为一代TKI，若ADAURA数据公布后显示三代的效果更好，则可选择三代。

俞伟教授：精准治疗时代肺癌放疗的格局变迁

最后，医院第一医学中心俞伟教授带来了《精准治疗时代肺癌放疗的格局变迁》，讲述了精准治疗时代放疗发展和探索。近几十年，随着技术与设备的发展，放疗技术获得了长足发展，已趋于精准化。免疫治疗与靶向治疗的发展引领放疗进入了综合治疗模式时代。

PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究，以评估Durvalumab作为维持治疗用于接受了标准含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的III期不可切除NSCLC患者的疗效与安全性。研究结果说明III期NSCLC同步放化疗后使用Durvalumab可显著改善OS和PFS；局晚期患者在同步放化疗后，早期启动免疫治疗能获得更长的PFS和OS。

EGFR-TKI在EGFRm+伴脑转移NSCLC患者的治疗中具有重要作用。多项临床研究结果显示驱动基因阳性的无症状脑转移NSCLC患者单用一代/二代TKI效果差强人意。WBRT/SRS联合一代/二代TKI治疗脑转移NSCLC患者可带来生存获益。在EGFRTKI血脑屏障透过率逐代提高的背景下，三代TKI为脑转移患者提供了更多的治疗方案选择，多项临床试验正在进行中。

现场讨论精粹

N2期NSCLC患者若存在EGFR突变阳性，则可尝试用EGFR-TKI来替代化疗和放疗合用。

针对脑转移患者，若使用奥希替尼治疗后出现脑转移进展，则可以考虑奥希替尼加量，如80mg加量至mg或mg。若患者对药物毒性不耐受，则可以尝试奥希替尼联合贝伐珠单抗。

会后，王军、惠周光教授进行了会议总结：借此次会议的平台，专家们讨论了内科、外科及与相关学科的交叉学科等多个方向的进展，对与会者有很大的启发与借鉴作用。多学科的交叉与交流非常重要，希望大家在此次会议上有所学有所收获。

专家简介

惠周光教授

中医院主任医师，博士生导师、协和特聘教授。首都十大杰出青年医生，国之名医青年新锐。特需医疗部主任、干部保健处副处长。中华医学会放疗青委会副主委、中国抗癌协会肿瘤放疗青委会副主委、CSCO肿瘤大数据专委会常委兼秘书长、中国卫生信息学会健康医疗大数据肿瘤专业委员会副秘书长。主持国家重点研发计划《恶性肿瘤临床大数据平台及生物样本库建设研究》项目。

王军教授

主任医师/教授、博士后、博士生导师，医院放疗一病区主任，河北省管优秀专家。河北省医学会放射肿瘤学分会侯任主委、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常委、中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会青委副主委、中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员、CSCO肿瘤放射治疗专家委员会常委、世界华人放射治疗肿瘤协作组执行委员会副主委、国际肺癌研究协会（IASLC）会员。

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