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放疗是恶性肿瘤治疗中重要的局部治疗手段，然而，既往研究显示，放疗对于Ⅳ期NSCLC患者只能姑息减症，不能改善预后，限制了其应用。近年来，随着对疾病本身的认识、治疗理念的更新以及放疗技术的进步，放疗在Ⅳ期NSCLC中的作用越来越受到重视。笔者在此与大家共享放疗在肺癌中的研究进展以及治疗地位的转变。

“板凳队员”的坚守期

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC占所有肺癌的80%以上。NSCLC起病隐匿，临床症状缺乏特异性，超过1/3的患者初诊时已有远处转移。Ⅳ期NSCLC的标准治疗策略是含铂类双药化疗，总有效率25%～35%，至肿瘤进展期4～6个月，中位生存期仅8～10个月。部分具有特定基因突变的患者可选择相应靶向药物作为一线治疗。

放疗作为恶性肿瘤重要的局部治疗手段，在Ⅳ期NSCLC患者中既往多作为姑息减症手段。例如，全脑放疗可有效减轻脑转移的神经系统症状，骨转移灶的局部姑息放疗可使85%～90%的骨转移患者疼痛缓解。然而，早期小样本随机对照研究显示，脑转移患者在使用激素的基础上加入放疗不能延长生存期。QUARTZ多中心研究纳入例不适合手术和立体定向放疗（SBRT）的NSCLC脑转移患者，随机分为激素治疗组和激素联合全脑放疗组，两组间的总生存（OS）无明显差异。因此传统治疗理念认为，对于Ⅳ期NSCLC患者，放疗只能姑息减症，不能改善预后，仅扮演着“板凳队员”的角色。

寡转移在Ⅳ期NSCLC中的比例

年，芝加哥大学的魏希瑟尔鲍姆（Weichselbaum）和赫尔曼（Hellman）提出了寡转移的概念，即恶性肿瘤转移过程中存在相对惰性的中间状态，介于局限性原发瘤与广泛性转移之间，存在治愈的可能。这一概念已逐渐得到临床认可。目前，寡转移的定义尚不统一，一些学者认为转移灶数目≤3个，转移器官≤2个属于寡转移范畴。

NSCLC中存在相当比例的寡转移。美国哈佛大学研究显示约26%的晚期NSCLC患者存在寡转移，芝加哥大学一项关于奥沙利铂和紫杉醇的Ⅱ期临床试验中，Ⅳ期NSCLC中超过50%存在寡转移。日本前瞻性研究评估手术完全切除后NSCLC发生寡转移的情况，研究显示，60%患者出现远隔部位的复发，其中55%的转移灶≤3个。多项回顾性分析显示，寡转移患者中位生存较广泛转移患者延长3～6个月。同时，在多项回顾性研究中，寡转移患者在全身治疗后积极采用局部治疗表现出了生存获益。因此，放疗对此类患者可能更有价值。

“主力阵容”的储备期

近几年，放疗在Ⅳ期肺癌治疗中的角色逐渐转变。年美国MD安德森癌症中心戈麦斯（Gomez）教授进行了一项Ⅱ期随机对照研究,入选转移灶数目≤3个的Ⅳ期NSCLC患者。在一线化疗或靶向治疗后，将无疾病进展的患者随机分为局部治疗组和维持治疗组，前组采用放疗或手术治疗残存的所有病灶，后组仅接受全身治疗（维持治疗或靶向治疗）或观察。研究因局部治疗组生存获益明显，提前结束入组。研究共纳入49例患者，其中局部治疗组25例（24例包括放疗），维持治疗组24例。中位随访12.4个月后，局部治疗组的中位无进展生存（PFS）期为11.9个月，明显优于维持治疗组的3.9个月（HR=0.35，P=0.）。在年10月的美国放射肿瘤学（ASTRO）年会上，该团队更新了研究的OS随访结果，局部治疗组的中位OS期为41.2个月，显著优于维持治疗组的17个月（HR=0.40，P=0.）。

尽管放疗在Ⅳ期NSCLC的治疗地位尚待进一步证实，上述的研究正是近年来放疗角色变化的缩影，这源于肿瘤治疗多方面的进步。

放疗在联合治疗中的意义

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，具有特定突变的Ⅳ期NSCLC患者一线采用靶向治疗。具有敏感突变的NSCLC接受一线靶向治疗，中位无进展生存期（PFS）为8.0～13.1个月，中位OS期为19.3～30.9个月；相较标准一线化疗患者的生活质量更高且PFS得以显著延长。对TKI治疗失败病例的研究提示，超过2/3的失败病灶仍位于原病灶区域，加入局部治疗具有获益可能。一些小样本前瞻/回顾研究显示了TKI治疗后应用局部放疗可获得较理想的中位生存。医院一项回顾性分析，纳入了例接受TKI治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者，51例接受所有病灶的局部治疗、55例接受部分病灶的局部治疗、39例未接受局部治疗，局部治疗绝大部分为放疗。结果显示，接受局部治疗的患者生存显著优于未接受局部治疗者。

最新的NCCN指南中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）已成为PD-L1高表达Ⅳ期NSCLC患者的首选治疗。KEYNOTE-、研究中，免疫治疗组的PFS、OS获益均显著优于一线化疗组。放疗具有独特的免疫机制，可以上调组织相容性抗原、肿瘤相关抗原的表达，活化免疫细胞招募，促进机体抗肿瘤免疫反应，与免疫治疗可能有协同作用。KEYNOTE-研究的单中心二次分析显示，对于进展期NSCLC患者，免疫治疗前接受放疗者的疗效明显优于未放疗者。对于放疗和免疫治疗结合的时机、靶区、剂量、分割模式等，还有待进一步研究。目前有多个NSCLC免疫治疗与放疗联合治疗的随机对照研究正在进行，相信未来会为我们解答更多疑惑。

新放疗技术的应用

SBRT是利用高度精准的放疗技术，将根治性的放射剂量采用少次数、单次高剂量的剂量分割模式，通过外照射方式聚焦到肿瘤部位，达到消灭根治肿瘤的目的，较常规放疗有更高的局部控制率。随着设备和放射物理的进步，调强适形放疗（IMRT）、旋转调强放疗（IMAT）、螺旋断层放疗（TOMO）、图像引导放疗技术（IGRT）进一步提高了放疗的精度，结合放射生物理念的更新，SBRT为放疗的应用拓宽了边界。

SBRT在NSCLC脑部寡转移灶的治疗中已有丰富的临床经验，脑转移灶数量≤3个的患者采用SBRT与全脑放疗相比，不仅神经认知功能保护更佳，OS也有明显获益。即使对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，也有研究表明，SBRT后TKI治疗的患者预后优于TKI治疗进展后行挽救性放疗的患者。

对于原发病灶和其他转移灶，一项Ⅱ期随机研究将29例一线化疗后达部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的NSCLC寡转移患者，随机分配接受维持化疗或维持化疗联合立体定向消融放疗（SABR）巩固放疗。结果显示联合组的PFS期为9.7个月，显著优于维持化疗组的3.5个月（P=0.01）。SABR-COMET研究是一项多中心Ⅱ期随机对照研究，拟入组转移灶数目在1～5个的恶性肿瘤患者，其中包括18例NSCLC。患者随机分配至标准姑息治疗组（对照组）和标准姑息治疗加SABR组。SABR组的中位PFS期和中位OS期分别为12个月和41个月，优于对照组的6个月和28个月。虽无Ⅲ期研究证实，全身治疗后采用SABR治疗局部病灶的患者不仅延缓了疾病进展，也得到了更好的OS获益。

总

结

随着近几年治疗理念的更新和治疗方法的进步，更多的Ⅳ期NSCLC已获得了长期生存的可能。相信通过未来的进一步研究，放疗会以更完善的方式加入治疗，为更多的NSCLC患者带来获益。

专家简介

12

任骅副教授副主任医师

中医院医院医务部部长

中医院医院放疗科

中国临床肿瘤学会（CSCO)副秘书长、理事、放疗分会委员

中华医学会放射肿瘤学分会秘书

中国医疗保健国际交流促进会消化道MDT专委会常委

医院协会放射治疗科管理专业委员会副主委

12

张文珏医学博士主治医师

中医院医院放疗科

深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会理事

深圳市健康管理协会肿瘤多学科防诊治专业委员会委员

撰稿

张文珏任骅（中医院医院）

编辑

贾春实郝冉（中国医学论坛报）