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免疫治疗作为近年来肿瘤学领域的伟大进步，同样也为发病率全球之首的肺癌带来了新选择、新转机。由百济神州公司自主研发的程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗，前期也已在包括肺癌在内的多种实体瘤中展现了不俗实力、取得了优异数据。作为免疫相关不良事件（irAEs）的一种，检查点抑制剂肺炎（CIP）尽管发生率很低，但在所难免。唯有正确、规范应对和处理，才能帮助患者安全度过CIP，确保免疫治疗延续及患者从中获益。
本文分享一例初诊即为Ⅳ期肺鳞状细胞癌患者诊治经过，二线采用替雷利珠单抗单药治疗，期间发生CTCAE2级CIP，经妥善治疗后，CIP得到控制，患者恢复替雷利珠单抗治疗且体力状态良好，二线治疗无进展生存期（PFS）达12个月，总生存期（OS）已达18个月且尚未达到，患者从免疫治疗中得到了疗效、安全性及生活质量的多重获益。
点评专家教授任必勇主任医师
医院肿瘤内科主任
重庆抗癌协会理事
重庆抗癌协会肿瘤放疗专委会副主任委员
重庆抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会副主任委员
重庆抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专委会副主任委员
重庆市中西医结合学会放疗专委会副主任委员
重庆市中西医结合学会免疫治疗专委会副主任委员
医院协会肿瘤学管理专委会副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组放射免疫工作委员会重庆分会副主任委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
重庆市肿瘤医疗质量控制中心专家组副组长
重庆抗癌协会化疗专委会常务委员
重庆市中西医结合学会肿瘤专委会常务委员
重庆市中西医结合学会肿瘤介入微创治疗专委会常务委员
重庆市医学会肿瘤专委会委员
重庆市医学会肿瘤专委会第6届委员会肿瘤化疗学组副组长
重庆抗癌协会肿瘤生物治疗专委会委员
重庆抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会委员
重庆药学会GCP专委会肿瘤学组委员
万州区医学会肿瘤专委会主任委员
医院GCP伦理委员会主任委员
病例分享教授王伟医院肿瘤内科呼吸病区副主任
医院--肿瘤分院教研室副主任中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会委员
重庆肺癌防治联盟青委会委员
重庆市医药生物技术协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
重庆市中西医结合肿瘤姑息专委会委员
重庆市万州区医学会肿瘤专委会秘书国家高级营养师国家GCP资质
CSCO会员
中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会会员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会会员
重庆市抗癌协会会员重庆市肿瘤防治科普专业委员会员
曾医院肿瘤内科中心及肿瘤放疗中心进修学习
参与多项省部级、厅局级科研课题
曾在SCI、国家级期刊发表论文多篇
临床病例基本情况一般资料：患者男性，53岁。
主诉：因“反复咳嗽2年余”-1-27入院。
既往史：年曾患“肺结核”，现已治愈（具体不详）。余无特殊。
个人史：吸烟史30余年，10~20支/天，已戒烟3个月。
体格检查：ECOGPS评分1分，NRS疼痛评分0分。身高cm，体重66kg，体表面积：1.69M2。神志清楚，言语清晰。浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音及哮鸣音。心界不大，心音有力，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未扪及，肠鸣音正常。双侧病理征未引出。
辅助检查：
胸腹部CT检查（年2月13日）：如图1所示，左肺上叶近肺门区占位，大小约9.3cm×7.1cm，病灶包绕左肺动脉；双侧肺门（10R/10L）淋巴结肿大；纵隔内（4R区）淋巴结肿大；左侧肾上腺占位。
图1：年2月13日初诊时胸腹部CT
病理学检查（年2月13日）：左肺占位穿刺活检示低分化非小细胞肺癌（NSCLC）。
图2：病理检查结果
免疫组织化学染色检测：TTF-1、CK7、CK20、NapsinA阴性，CK5/6、P40、P63阳性，Ki-%，符合鳞状细胞癌。
诊断：左肺上叶低分化鳞状细胞癌（cT4N3M1aⅣ期），伴双侧肺门淋巴结（10R/10L）、纵隔淋巴结（4R区）及左侧肾上腺转移。
多学科会诊意见放射科：病灶位于左肺上叶近肺门区，大小约9.3cmx7.1cm，病灶包绕左肺动脉，纵隔内（4R区）淋巴结肿大，双侧肺门（10R/10L）淋巴结肿大，左侧肾上腺结节。
病理科：患者TTF-1-,CK7-,CK20-,NapsinA-,CK5/6+,P40+,p63+,Ki-%，肺鳞癌诊断明确。
胸外科：患者左肺上叶病灶巨大，且侵犯大血管，存在对侧肺门淋巴结转移及左侧肾上腺转移，无法达到R0切除。
放射治疗科呼吸病区：患者为T4N3M1a，左侧肾上腺寡转移，诱导治疗后，择期可考虑局部放疗。
肿瘤内科呼吸病区：IV期肺癌异质性强，建议完善驱动基因检测、PD-L1及TMB检测，根据检测结果拟定精准的全身治疗方案，若驱动基因野生型建议IO+C。
诊疗经过及疗效评估第一阶段：一线化疗
治疗方案：患者自年2月20日起至年6月4日期间，应用PC方案（紫杉醇+卡铂）治疗，共6疗程，治疗中用药剂量如表1所示，6疗程后疗效评价：疾病稳定（SD）。2月后（年8月6日）患者疾病进展（PD）。
治疗期间胸部CT变化：病灶变化如图3所示，从左至右依次为：治疗前（年2月13日）、6疗程后（年6月26日）及停用化疗2个月后（年8月6日）靶病灶长径93mm、67mm、84mm。
图3：第一阶段治疗过程中胸部CT动态变化
第二阶段：二线治疗（单药免疫治疗）
治疗方案：患者自年9月5日起至年11月28日期间接受替雷利珠单抗单药免疫治疗，方案为mgq3w，共5疗程。
2疗程后复查胸部CT（年10月10日）：左肺上叶近肺门区见不规则肿块，大小约7.1cmx5.7cm，双肺门淋巴结稍大，左肾上腺结节较前无明显变化，如图4所示。
图4：免疫治疗2疗程后胸腹部CT
疗效评价：SD
治疗期间不良事件——CIP处理：患者免疫治疗5疗程后，年12月12日复查胸部CT见双肺各叶散在斑条状影，以左肺上叶较明显;CRP、降钙素原正常，IL-pg/ml（参考值0~5.4pg/ml），考虑诊断为CIP（CTCAE2级）。予暂停免疫治疗，加用醋酸泼尼松片65mgqd口服6周，CIP症状缓解后逐渐减量，年2月17日复查胸部CT提示双肺各叶渗出性病变较前（-12-12）明显减少，治疗前后CT动态变化见图5，上、下分别为CIP治疗前后对比。
图5：CIP前后胸部CT对比
第三阶段：CIP好转后继续二线免疫单药治疗
治疗方案：年2月18日起恢复替雷利珠单抗（mgq3w）治疗，至年8月5日共9疗程。
4疗程后（-5-12）疗效评价：PR
8疗程后（-8-4）疗效评价：PR
免疫治疗期间胸部CT变化：左肺病灶动态变化情况如图6所示，从左至右依次为：免疫治疗前（年2月17日）左肺门病灶长径约55mm，第二阶段4疗程后（年5月12日）左肺门病灶长径约49mm，第二阶段8疗程后（年8月4日）左肺门病灶长径约54mm。
图6：免疫治疗前后胸部CT动态变化
免疫治疗安全性总体评价：除发生CTCAE2级CIP外，总体耐受性较好，无其他irAEs；且CIP经激素处理和暂停免疫治疗后即逐渐缓解，后恢复免疫治疗。年8月ECOGPS评分为1分。
病例点评替雷利珠单抗：在实例中鉴证实力回顾本例患者的诊治历程，于整体治疗布局而言，是规范、合理的。启动治疗前，组织了多学科团队（MDT）会诊讨论，在明确诊断的基础上，充分评估了手术、放疗等局部治疗手段的可行性。遗憾的是，患者肿瘤分期晚、已失去手术机会，也不适宜直接放疗，故直接进入系统治疗阶段。予一线化疗疾病进展后调整为免疫单药治疗。
于疗效而言，是确切、满意的。患者初诊时就已为Ⅳ期，已存在多发淋巴结转移及远隔器官转移，如此晚期的患者，实现一线PFS6个月、二线PFS12个月、OS已达18个月且尚未达到，是不易且充满希望的。尤其是二线接受替雷利珠单抗单药免疫治疗后的PFS长达12个月，着实令人鼓舞，充分验证了替雷利珠单抗在真实世界的优秀表现。
于安全性而言，是可控、可靠的。无论化疗还是免疫治疗阶段，耐受性总体较好。尽管免疫治疗阶段发生了CTCAE2级CIP，但经妥善地对症处理后，患者症状改善，CIP得以控制并较快地恢复了后续免疫治疗，并未显著影响整体治疗进程。于生活质量而言，患者在经过了18个月的系统治疗、尤其是长达12个月的免疫治疗后，ECOGPS评分仍维持在初诊时的1分，可见患者仍能保持较好的体力状态。总体而言，此例患者的一、二线治疗是成功的。
规范应对CIP，确保免疫治疗持续疗效与安全性的平衡是免疫治疗时代的重要课题，免疫单药或联合治疗全程中，监测毒性与评价疗效都同样重要。此例患者在替雷利珠单抗二线治疗5个周期时发生CIP后，经过准确的评估和分级，随后依照国内外相关指南/共识推荐的相应处理原则进行治疗，顺利地度过了CIP阶段，且未影响下一阶段长达9个月的持续免疫治疗。CancerImmunolRes.Sep;6(9):-报道：irAEs导致停药后再次使用PD-(L)1抑制剂，半数患者再次出现相同或新的irAEs。此例患者免疫相关性肺炎经规范处理后，再次挑战免疫治疗也未见再次出现相同或新的irAEs，且局部进展后已顺利完成30次放疗，未见明显间质性肺炎，可见替雷利珠单抗单药在真实世界中的安全性较高。可见，免疫相关irAEs并不可怕，随着免疫治疗经验的愈发丰富，临床对irAEs了解更加深入并已形成了成熟且有效的诊治指南，例如中华医学会呼吸病学分会肺癌学组制订的《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》等，使得临床治疗更加有的放矢。于肿瘤患者而言，安全度过irAEs后，免疫治疗带来的生存期、生活质量的全面获益远远高于一时的irAEs。
PD-1单抗治疗相关的CIP总体发生率并不高，严重CIP发生率则更低。国内外研究者也在积极探索CIP的发生机制及提前预测。既往已知的可能机制主要为T细胞的过度活化和过度应答。此外，医院苏春霞教授团队近期发表于《肺癌》杂志（LungCancer）的一项真实世界研究就提示了接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者基线外周血高嗜酸性粒细胞绝对数（AEC）增加CIP发生风险，有助于临床实践中更好地预警，从而早期发现、早期治疗CIP。更为有趣的是，该研究还发现，AEC高水平者PFS和客观缓解率（ORR）均优于AEC低水平者。
如患者在免疫治疗过程中出现了CIP，可根据其严重程度分级制定处理方案，大多数的CIP可经过暂停给药和/或联合皮质类固醇激素治疗后得以控制，且可以逆转。除CTCAE4级的CIP外，后续多可恢复免疫治疗。
一线探索开花结果，替雷利珠单抗前移应用将更早获益替雷利珠单抗内在的结构优化有力支撑了其外在的优异疗效——通过对Fc段的改造去除了与FcγR的结合能力，消除了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应，增强了抗肿瘤活性。可喜的是，替雷利珠单抗前移至晚期鳞状细胞NSCLC一线治疗的中国多中心Ⅲ期试验——RATIONALE研究也已于前期公布了结果、获得了成功，并先后重磅亮相于今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中。替雷利珠单抗联合传统化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）显示出显著优于单纯化疗（紫杉醇+卡铂）的PFS获益，且无论性别、年龄、ECOGPS评分、吸烟状态、肿瘤分期、肝转移状态及程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平，替雷利珠单抗联合化疗组均一致获益。由此，基于替雷利珠单抗单药或联合方案在NSCLC后线及一线治疗丰富而坚实的疗效数据，足以预见和展望，未来广泛应用于一线治疗后，必将为更多患者更早带来更大获益。
当然，鉴于免疫治疗共有的复杂性，正如今年1月Immunity杂志发表的题为“TopTenChallengesinCancerImmunotherapy”的文章中所阐述的肿瘤免疫治疗面临的十大关键挑战一样，免疫治疗的耐药机制还有待进一步探索和明确，才能帮助我们更好地克服和逆转耐药。
总结和思考此例患者从替雷利珠单抗单药二线治疗中取得了可喜的全方位获益，同时也证实了替雷利珠单抗在真实世界中的疗效。期待替雷利珠单抗能够继续进行肺癌领域的探索并保持其在该领域的前进步伐。作为立足中国、面向全球的创新药物，其研究成果于国内患者而言更加良好可及，相信未来替雷利珠单抗能够给中国患者带来更多惊喜！
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