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作者：刘雨桃,王子平,胡兴胜,李峻岭,郝学志,石远凯
单位：中医院北京协和医学院内科
肺癌在全世界范围内是最常见的恶性肿瘤之一,同时死亡率也最高.目前,恶性肿瘤的综合治疗取得了显著的进步,但晚期非小细胞肺癌(NSCLC)仍是不能治愈的疾病,5年生存率仅为4%。脑部是晚期肺癌最常见的转移部位之一,随着肺癌发病率的上升以及影像学诊断技术的进步,脑转移的发生率也在逐年增加，有研究发现,恶性肿瘤诊断时脑转移的发生率为8.5%~9.6%,其中肺癌脑转移的发生率最高,为16.3%~19.9%,其次是恶性黑色素瘤,肾癌,乳腺癌以及大肠癌。早期NSCLC术后5年的脑转移发生率为10%（CT,MRI),根据RECIST1.1标准进行疗效评价,之移发生率为10%，以往研究发现脑转移患者预后很差,中位生存时间为2.7~3个月，1年生存率仅为10%~20。
近20年来,随着对肿瘤细胞分子生物学研究的深入，NSCLC分子靶向治疗也取得了显著的进展。目前,应用NSCLC治疗的第2个靶点是间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因，采用不同种族NSCLC肿瘤标本进行的前期研究显示,ALK融合基因重排的发生率仅为2.6%~6.7%。克唑替尼是目前国内唯一上市的ALK抑制剂,对ALK融合基因阳性晚期NSCLC的有效率为65%~74%,无进展生存时间(PFS)为7.7~10.9个月。有研究发现ALK融合基因阳性晚期NSCLC的脑转移发生率为15%~35%，在治疗过程中脑转移发生率可达60%。但截至目前,作者尚未见专门针对ALK融合基因阳性NSCLC脑转移的前瞻性临床研究。本试验对中医院内科收治的14例ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者使用克唑替尼单药治疗的疗效进行了回顾性分析,为晚期NSCLC脑转移患者的靶向治疗提供临床参考。
1纳入标准及检测方法
纳入标准:
有细胞学或病理学证据,伴有脑转移的NSCLC(按照IASLC第7版非小细胞肺TNM临床分期标准);接受过至少28d克唑替尼治疗,mg,每天2次;具有客观疗效评估依据,根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行疗效评估;临床资料完整。
检测方法:
所有入选患者均接受过荧光原位杂交(FISH)方法检测ALK融合基因,部分患者接受过PCR方法检测EGFR基因突变状态。
在本回顾性研究当中,纳入了年4月–年7月在中医院内科治疗的14例。
收集治疗前1个月内影像学资料作为基线,克唑替尼治疗1个月后进行首次影像学复查（包括CT,MRI），根据RECIST1.1标准进行疗效评价,之后每2个月定期进行影像学复查及随访。PFS定义为自克唑替尼治疗开始至出现有客观证据证明疾病进展或任何原因导致患者死亡的时间。总生存(OS)定义为自克唑替尼治疗开始到任何原因导致死亡的时间。脑转移肿瘤进展时间(TTP)定义为自克唑替尼治疗开始到脑转移病灶进展的时间。1年生存率定义为自克唑替尼治疗开始计算生存时间满1年的患者比率。数据截止时仍存活的患者或未登记死亡日期的患者,以病历记录的最后日期作为截止日期。随访截止时间为年4月，毒副反应按常见不良反应事件评价标准3.0标准进行评价。
所有数据应用SPSS19.0统计软件处理,对生存时间分析应用Daplan-Meier,LogranK和COX回归进行显著性检验和多因素分析;以双侧P0.05为具有显著性差异。
1一般资料
符合上述入选标准的患者共14例(表1),中位年龄46岁(31~68岁)仅,有2例患者既往有吸烟史,分别为18和22包年,其余患者均无吸烟史,ECOG评分1分的患者有10例,3例患者ECOG2分,另外1例ECOG3分，病理类型以腺癌为主,1例患者为腺鳞癌,13例腺癌中有4例(30.8%)含有印戒细胞癌成分。有11例患者接受了EGFR基因检测,均为野生型,所有患者均接受过含有铂类方案的化疗,只接受过一线化疗有5例,其余9例接受过二线,三线的化疗。有11例患者在克唑替尼上市前应用过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗,包括吉非替尼和厄洛替尼。其中4例患者EGFR-TKI疗效评价为稳定(zSD),其余7例(63.6%)患者评价均为进展(PD),没有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)病例,评价为SD的4例患者中位PFS2.5个月,最长1例PFS也仅为4个月。
2治疗情况及疗效评价
全组患者均接受了至少28d的克唑替尼mg每天2次口服治疗,患者疗效评价CR0例,PR10例(71.4%),SD3例(21.4%),PD1例(7.1%)客观有效率(ORR)71.4%,疾病控制率(DCR)92.9%。
对脑转移病灶评价发现,CR0例,PR8例(57.1%),SD5例(35.7%),PD1例(7.1%)，ORR57.1%,DCR92.9%,有2例患者整体疗效评价为PR,但脑转移病灶评价为SD。
在接受克唑替尼治疗前，有8例患者接受过脑转移病灶的治疗，包括全脑放疗,立体定向放疗和手术,治疗结束至开始克唑替尼治疗的中位间隔时间是3.9个月,其中4例患者在脑放疗结束后的2周内开始克唑替尼治疗，接受过脑转移治疗的8例患者在克唑替尼治疗后有5例评价PR,3例评价SD,ORR62.5%,DCR%，而未接受过脑转移治疗的6例患者，有3例评PR,2例评SD,1例评价PD,ORR50.0%,DCR83.3%。
3生存情况
全组患者的中位PFS为8.7个月(1.2~17.6个月,见图1),进行Daplan-Meier法分析后发现,ECOG评分对PFS有显著影响,不同年龄、性别、是否有吸烟史、EGFR基因状态以及既往化疗方案数对PFS的影响无统计学差异(表2)，全组患者中位OS17.6个月(8.3~23.3个月),1年生存率为78.6%。COX多因素分析显示，ECOG评分是明显改善总生存期的独立预后因素(P=0.),而不同年龄、性别、吸烟史、EGFR基因状态以及既往化疗方案数对总生存期的影响无显著统计学差异。
14例患者中有1例评价尚未达PD,13例患者均有客观证据评价PD,其中9例患者是由于出现脑转移新病灶或原有脑转移病灶增大评价PD,其余3例在颅外病灶PD后继续治疗时出现了脑转移进展，12例脑转移进展患者TTP为6.3个月,脑转移进展后所有患者继续接受克唑替尼治疗,有6例患者同时接受了全脑放疗或立体定向放疗,继续接受克唑替尼治疗的中位时间为5.2个月(2.8~15.6个月)，全组患者接受克唑替尼治疗的中位时间是18.1个月。
4相关毒副反应
本组患者最常见的1?2级毒副反应主要包括腹泻(71.4%,10?14),视觉障碍(64.3%,9?14),便秘(64.3%,9?14),转氨酶升高(57.1%,8?14),食欲减退(57.1%,8?14),恶心(57.1%,8?14)和呕吐(42.9%,6?14)，仅有1例患者出现3级的转氨酶升高并因此调整剂量为mg,每天2次口服,其余患者未出现3?4级的毒副反应，其他发生率低于30%的1?2级毒副反应还包括乏力,肌酐清除率下降,无症状的QTs间期延长,水肿和中性粒细胞减少,无治疗相关死亡病例。
恶性肿瘤脑转移在肺癌中的发生率最高，而且脑转移患者预后很差,中位生存时间仅2.7~3个月。脑转移的标准治疗是根据脑转移病灶个数选择手术或放疗,放疗包括全脑放疗和立体定向放疗。内科治疗方面目前推荐的晚期NSCLC标准一线和二线化疗分别是以铂类为基础的第3代化疗药物联合方案和以多西他赛,培美曲塞为代表的化疗方案,以往观点认为化疗药物很难透过血脑屏障,因此化疗对脑转移的治疗疗效备受争议。但近期研究发现肺癌发生脑转移时血脑屏障已有破坏,化疗药物如培美曲塞可以透过血脑屏障而使脑转移患者临床获益,有效率达40%~41.9%。随着分子生物学的发展,分子靶向治疗已成为NSCLC治疗的重要手段,分子靶向药物也为NSCLC脑转移的治疗提供了新的方法，有研究发现包括厄洛替尼在内的EGFR-TKI能通过血脑屏障,可用于NSCLC脑转移患者的治疗，EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者，接受EGFR-TKI治疗有效率可达11.7%~87.8%,PFS为9.0~14.5个月。也有研究对治疗ALK融合基因阳性NSCLC的抑制剂克唑替尼对脑转移的疗效进行了探讨,有研究发现克唑替尼透过血脑屏障的比率很低,很难达到脑脊液中的有效剂量浓度。Cozta等对临床试验中脑转移患者接受克唑替尼治疗的疗效进行了回顾性分析，克唑替尼进行的PROFILE5和7临床试验共入组例ALK融合基因阳性NSCLC,其中例(31%)患者在治疗前已存在脑转移,其中例在克唑替尼治疗前已接受过脑放疗,未接受过脑部治疗患者12周时的ORR为18%,DCR为63%,颅内病灶DCR为56%,颅内病灶中位TTP为7个月,已接受过脑部治疗患者12周时的ORR为33%,DCR为65%,颅内病灶DCR为62%,颅内病灶中位TTP为13.2个月,治疗前未诊断脑转移患者的中位TTP是9.8个月,其中有20%的患者在克唑替尼治疗中诊断新发脑转移。
本研究共纳入14例ALK融合基因阳性NSCLC患者,中位年龄46岁,既往大部分研究发现ALK融合基因患者的中位年龄均较ALK阴性者低,与本研究ALK融合基因患者比较年轻的结果相一致,与EGFR基因突变患者临床特征相似的是,ALK融合基因也更多见于不吸烟或轻度吸烟的患者人群,本研究85.7%的患者既往没有吸烟史,也与上述研究结果相符。
从疗效上看,本组患者脑转移病灶单独评价发现,ORR57.1%,DCR92.9%。接受过脑转移治疗的8例患者在克唑替尼治疗后有5例评价PR,ORR62.5%,明显高于Cozta等报道已接受过脑部治疗患者12周时33%的ORR,主要原因考虑与4例患者在脑放疗结束后的2周内即开始克唑替尼治疗,放疗也在其中发挥了一定的作用有关。本组12例脑转移进展患者TTP为6.3个月,而在脑转移进展后所有患者仍继续克唑替尼治疗,该结果与Cozta等报道的颅内病灶中位TTP7个月的结果接近,上述研究还发现,进展后继续克唑替尼治疗的中位时间是19.3周,也与本研究进展后继续治疗中位时间为5.2个月相近,以上结果提示,在克唑替尼治疗中脑转移进展的患者,继续克唑替尼治疗仍能获益。本研究还发现,脑转移患者在接受克唑替尼治疗中的进展多数情况下还是由于颅内原有病灶进展或出现新的脑转移病灶,因此提示临床医生对已存在颅内转移的患者应在克唑替尼治疗中密切
