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作者：医院程颖来源：肿瘤资讯程颖教授博士研究生导师

现任医院院长吉林省肿瘤研究所所长吉林省抗癌协会理事长中国抗癌协会常务理事中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会委员等

近年来，TKI药物的发展使EGFR敏感突变晚期NSCLC获得生存改善，同时耐药、CNS进展和脑膜转移的出现也成为治疗失败的主要原因。随着EGFR突变NSCLC生存期的延长，发生CNS转移和脑膜转移的病例逐渐增多，累积发生率达50%左右。目前对于发生CNS转移的治疗仍然非常有限，尤其是对脑膜转移的患者。局部放疗是脑转移重要的治疗手段，但全脑放疗（WBRT）不仅疗效有限，而且会导致神经系统认知功能损害；立体定向放疗（SRT）虽然定位准确，损伤小，但是受到病灶数量和大小的限制，不适用于所有的患者，而且目前对于如何选择WBRT和SRT尚缺少统一的标准。一些小样本的研究中高剂量的TKI药物短期内有一定的疗效，但同时增加了毒性。BRAIN研究是全球首个针对无症状EGFR突变脑转移NSCLC患者设计的3期研究，比较了埃克替尼与WBI+化疗的疗效和安全性，研究发现中位PFS分别为6.8vs3.4个月（p0.），颅内PFS分别为10.0vs4.8个月（p=0.）；BRAIN研究首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的颅内PFS和颅外PFS，为TKI治疗无症状、脑转移灶超过3个的患者提供了依据。第三代TKI奥希替尼动物研究模型中，奥希替尼脑组织有较高的药物暴露。AURA3研究中，TKI奥希替尼CNS的客观缓解率达77%；FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗存在CNS患者的PFS较一代TKI显著延长（15.2vs9.6m，P=0.）。从两项研究的亚组分析结果看到，脑组织有较高药物暴露的TKI治疗肺癌CNS转移中的优势。为了优化TKI药物CNS渗透作用，研究者设计了能够穿透血脑屏障的TKI药物，经过筛选最终确定AZD进行了临床前研究。通过小鼠脑转移模型证实AZD能够强效透过血脑屏障，开展了早期临床研究，研究结果于年10月在国际顶级杂志《柳叶刀?呼吸医学》在线发表。本文将系统介绍AZD的相关研究。

临床前研究：为治疗CNS转移而设计的AZD

为了克服CNS转移，需要设计在CNS和外周都有足够的暴露活性药物。年，阿斯利康中国研发中心经过对上百个化合物的对比筛选，最终发现了化合物AZD。并经过临床前动物模式证实了AZD在脑脊液、脑组织中可获得与血浆中一致的药物浓度；随后在小鼠移植CNS转移模型上进一步证实了AZD有效抑制脑和脑膜转移瘤的生长。这一研究成果于年发表在《ScienceTranslationalMedicine》上。

AZD在大鼠模型上的血脑屏障穿透能力

大鼠实验中AZD表现出了优异的血脑屏障穿透能力。评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kpuu,brain（即脑中与血浆中游离药物浓度的比值）和Kpuu,CSF（即脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）。与其它获批的一代或二代EGFRTKI药物相比，AZD穿透血脑屏障的能力最强。

几种EGFRTKI药物血脑屏障的穿透性对比

注：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为大鼠0-24小时暴露总量数据，AZD为大鼠0-7小时暴露总量数据

脑膜转移小鼠移植瘤实验模型

在脑膜转移小鼠移植瘤实验模型中，通过荧光强度检测肿瘤的生长情况，研究者比较了厄洛替尼和AZD治疗脑转移小鼠移植瘤的疗效，研究发现AZD治疗组8只荷瘤鼠中有7只的生存超过4周（图D），显著优于厄洛替尼治疗组(P=0.)。在治疗2.6周时，AZD治疗组肿瘤的荧光信号最低（图A,B）。在研究结束时，AZD治疗组50%的荷瘤鼠除在脑膜有小的肿瘤残留外，未发现肿瘤灶。

图：AZD显著抑制小鼠脑膜转移

脑转移小鼠移植瘤实验模型

在脑转移小鼠移植瘤实验模型中，7.5mg/kgAZD治疗组，荷瘤鼠的肿瘤在8周时停止生长，15mg/kgAZD治疗组肿瘤有更显著的缩小（图D），与厄洛替尼治疗相比，7.5mg/kg和15mg/kgAZD治疗都能显著改善荷瘤鼠的生存(P=0.和P=0.)（图A,B）。在研究结束时，AZD15mg/kg治疗有43%的荷瘤鼠颅内的肿瘤消退。

图：AZD显著抑制小鼠脑转移

颅外病灶抑制情况

不仅对CNS和脑膜肿瘤有显著的疗效，AZD同样能够使不同的肺癌细胞系（EGFR突变细胞系：H和PC-9；EGFR野生型细胞系：A）皮下移植瘤缩小，尤其是EGFR突变细胞系的移植瘤。

临床前研究验证了科学家们的假设和预期，AZD显示出卓越的血脑屏障穿透能力，显著抑制颅内和颅外肿瘤生长，为后续进入临床研究提供了强有力的支持。

I期临床研究（BLOOM研究）

鉴于AZD能够很好的通过血脑屏障，并且在动物研究中证实可导致颅内肿瘤体积显著缩小。AZD很快开始了临床研究。

BLOOM研究是一项多中心I期临床研究，分为剂量爬坡部分和剂量扩展部分。主要终点为AZD的安全性和耐受性；次要终点包括药代动力学和抗肿瘤活性。

BLOOM研究纳入包括澳大利亚、韩国、台湾、美国4个国家11个中心67例NSCLC患者，49%（33例）的患者为EGFR19Del，51%（34例）的患者为EGFR21LR，剂量爬坡部分29例，剂量扩展部分38例。

安全性评估

剂量爬坡部分50mg，mg，mg，mg剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。mg剂量组观察到2例DLT，分别为3级皮疹1例和不可耐受的2级口腔炎症1例。因此研究确定mg每天2次为最大耐受剂量。研究发现随着剂量的增加，发生3级皮肤毒性增加，基于安全性和耐受性，选择mg和mg两个剂量组分别进行扩展研究。

在剂量扩展队列中，药物相关的任意级别的皮肤和胃肠道毒性发生率分别为92%和76%（主要是1/2级毒性）。mg和mg剂量组分别有1例（4%，3级转氨酶升高）和2例（13%，1例3级腹泻和1例3级皮疹）患者因AE中止治疗。mg剂量组中，发生3级皮肤和胃肠道反应的患者分别有4例（17%）和2例（9%）。mg剂量组中，发生3级皮肤和胃肠道反应的患者分别有6例（40%）和4例（27%）。两个剂量组均未观察到4级AE药物相关的CNS毒性。

药代动力学研究

采集患者用药1周后的配对CSF和血浆标本，进行药物浓度检测。AZD及代谢产物AZ在血浆和CSF的药物浓度有显著相关性（P0.）。mg和mg剂量组中，AZD的Kpuu,CSF值分别为1.18和1.0，总体的Kpuu,CSF值为1.11；AZ的Kpuu,CSF值为0.44。

图：AZD及代谢产物AZ在血浆和脑脊液中的浓度

疗效评估

研究的疗效分别从CNS病灶、颅外病灶和总体疗效三方面对AZD抗肿瘤作用进行评估。剂量爬坡部分仅评估了AZD的CNS疗效，在21例有可评估CNS靶病灶的患者中，11例（52%）观察到肿瘤缩小，3例经确认的缓解（14%）和3例未经确认的缓解（14%），见下图A。2例接受mg或以上剂量组的患者，疾病控制时间超过11个月。在22例有可评估颅外病灶的患者中，8例（36%）观察到肿瘤缩小（下图B，其中5例患者在接受首剂AZD给药前检测到血浆中TM+突变）。

图：剂量爬坡期AZD的疗效评价

在剂量扩展部分的研究中，未接受过EGFRTKI治疗的患者中，18例有可评估的CNS病灶，确认的ORR为83%（15例）；确认的DCR为89%（16例），下图C。对18例具有可评估的颅外病灶的患者的颅外病灶进行疗效评价中，14例有颅外靶病灶，4例有颅外非靶病灶，确认肿瘤缓解13例（72%），确认疾病控制17例（94%），下图D。结合颅内和颅外病灶应答情况，20例患者中13例发生客观缓解（65%），18例患者疾病得到控制（90%）。

图：剂量扩展期AZD的CNS和颅外疗效

在18例既往接受过EGFRTKI治疗的脑膜转移患者中，4例具有可评价的CNS靶病灶，其中1例为确认的PR（下图E）。在单独对脑膜转移患者进行MRI评估中，5例（28%）患者有确认的缓解，14例（78%）患者疾病得到控制。

图：AZD对既往接受过其它EGFRTKI药物治疗的脑膜转移患者的CNS疗效

I期研究中AZD对颅外病灶的控制与其他EGFR靶向药物表现类似，但是对颅内病灶的控制活性显示出较大的优势，初步的临床研究让人们对克服肺癌脑转移充满希望，同时也需要进一步的临床研究进展验证。

中国专家主导后续研究

AZD是世界上首个专门为透过血脑屏障、治疗脑转移而设计的TKI药物。临床前动物实验和早期的临床研究看到AZD治疗肺癌脑转移充满前景。AZD的后续研究将由中国主导。期待后续临床研究能够为中国以及世界上肺癌CNS转移的临床治疗带来更多惊喜。

1.ZengQ,WangJ,ChengZ,etal:DiscoveryandEvaluationofClinicalCandidateAZD,aPotent,OralActive,CentralNervousSystem-Penetrant,EpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseInhibitor.JMedChem58:8-15,

2.Yang,Z.,etal.AZD,aBBB-penetratingEGFRinhibitorforthetreatmentofEGFRmutantNSCLCwithCNSmetastases.SciTranslMed,.8():p.ra.

3.Myung-JuAhn,etal.ActivityandsafetyofAZDinEGFR-mutantnon-small-celllungcancerwithCNSmetastases(BLOOM):aphase1,open-label,dose-escalationanddose-expansionstudy.