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肺癌是世界上死亡率最高的癌症，在我国肺癌的发病率和死亡率均居首位，迫切需要开发更有效的治疗方法和药物。随着小分子靶向药物治疗技术的发展，各类小分子抗血管生成药物正在肺癌的临床治疗中进行研究与评估，显著提高了肺癌的5年生存率。
▲图源：jnj
小分子抗血管生成药物（酪氨酸激酶抑制剂,TKI）可以选择性的抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的激活，从而抑制肿瘤血管的生成，抑制肿瘤的生长和转移，因此在癌症治疗领域显现出良好的前景。与以往常见的“抗血管生成治疗的大分子单克隆抗体特异性强，多与以铂类为基础的化疗联合应用改善患者的总生存期”不同，小分子抗血管生成药物可以根据患者的情况，通过单药或联合用药改善患者的总生存期及无进展生存期[1][2]。
▲TKI抑制肿瘤生长示意图，图源：researchgate
VEGFR-TKIs单药治疗
1
阿帕替尼（Apatinib）
阿帕替尼是VEGFR-2的口服抑制剂，一项小样本的临床研究[3]表明对于一线或二线治疗失败的非小细胞肺癌患者，阿帕替尼的单独给药，有效率可达61.67%。
▲无进展生存期，图源：NIH[3]
年中国临床肿瘤学会[4]发布了阿帕替尼对比安慰剂三线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的II期随机对照研究，结果显示，阿帕替尼的无进展生存期比对照组高60%，且客观缓解率和疾病控制率均显著优于安慰剂组。但该研究也指出，阿帕替尼虽在多线治疗后的晚期肺癌治疗后取得了一定的效果，但最适用药剂量与疗效间的关系还需要进一步探索，患者需要在肿瘤科医生检测下用药。
2
安罗替尼（Anlotinib）
安罗替尼是一种口服的小分子多靶点TKI，能抑制多种受体酪氨酸激酶。在一项三线及以上应用安罗替尼治疗复发或进展性非小细胞肺癌的II期随机试验中[5]，使用安罗替尼治疗的患者比对照组的无进展生存期长3.6个月。安罗替尼已于年5月8日由国家药品监督管理局批准用于晚期非小细胞肺癌患者的三线治疗。
▲无进展生存期对比，图源：NIH[5]
3
呋喹替尼（Fruquintinib）
呋喹替尼是新一代小分子血管内皮生长因子受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子诱导的受体磷酸化、内皮细胞增殖、细胞体外小管形成和非组织受体磷酸化。一项在国内开展的呋喹替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机II期研究中[6]，单药呋喹替尼组无进展生存期为3.8个月比对照组高71%。提示呋喹替尼将来有可能成为晚期非小细胞肺癌患者标准的三线治疗方案。
▲无进展生存期对比，图源：ascopubs[6]
VEGFR-TKIs联合治疗
1
VEGFR-TKIs联合化疗
VEGFR-TKIs使存活的肿瘤血管正常化，促进化疗药物向肿瘤组织内运输，从而提高化疗效果。尼达尼布（Nintedanib）是一种小分子TKI，可抑制多种受体酪氨酸激酶。尼达尼布可以阻滞细胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。
一项发表在《LancetOncol》的随机III期临床试验[7]评估了多西他赛（细胞毒性药物，适于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗）联合尼达尼布二线治疗晚期非小细胞肺癌，使患者无进展生存期延长21%，且在肺腺癌亚组中，联合方案可使患者总生存期延长2.3个月。年11月，欧盟批准将尼达尼布联合多西他赛用于晚期或转移性肺腺癌的二线治疗。
▲图源：NIH[7]
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VEGFR-TKIs联合免疫检查点抑制剂
血管内皮生长因子可诱导肿瘤相关的免疫缺陷。血管内皮生长因子会抑制淋巴细胞的黏附以激活内皮细胞，同时抑制淋巴细胞通过内皮细胞进入肿瘤的转运，从而阻止机体抗肿瘤免疫行为的发生。年美国临床肿瘤学会发表一项SHR-（PD-1）联合阿帕替尼用于三线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌的Ib期试验，结果表明，在晚期非小细胞肺癌患者治疗中这个联合给药的方式表现出良好的抗肿瘤疗效，有效率达到达到92.8%，患者肿瘤无进展生存期可达到24周。[8]
▲图源：ascopubs[8]
年世界肺癌大会上报道了一项信迪利单抗（PD-1）和安罗替尼（口服的新型小分子多靶点TKI）联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的结果，有效率更是高达%。[9]初步研究结果显示，对于晚期非小细胞患者，免疫检查点抑制剂与抗血管生成剂联合使用具有显著的抗肿瘤活性。
▲图源：jto[9]
小分子抗血管生成药物的疗效十分可观，已经成为晚期肺癌治疗的重要手段。目前，小分子抗血管生成药物联合免疫后治疗肺癌的研究结果令人鼓舞，未来研究人员将继续探索小分子抗血管生成药物在肺癌治疗领域的发展前景，旨在为肺癌患者的进一步治疗提供更多的选择。
参考来源：
[1]PietrasK,HanahanD.Amultitargeted,metronomic,andmaximumtolerateddose"chemo-switch"regimenisantiangiogenic,producingobjectiveresponsesandsurvivalbenefitinamousemodelofcancer.JClinOncol,,23(5):-.doi:10./JCO..07.
[2]LiS,HuangL,SunY,etal.Slit2promotesangiogenicactivityviatherobo1-VEGFR2-ERK1/2pathwayinbothinvivoandinvitrostudies.InvestOphthalmolVisSci,,56(9):-.doi:10./iovs-14-
[3]LiuZ,OuW,LiN,etal.Apatinibmonotherapyforadvancednonsmallcelllungcancerafterthefailureofchemotherapyorothertargetedtherapy.ThoracCancer,,9(10):-.doi:10./-.
[4]ZhangL,LiK,ShiMQ,etal.Arandomized,double-blind,placebocontrolled,multicenterphaseIIclinicalstudyofapatinibmesylateinthetreatmentofadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer:The15thNationalConferenceonClinicalOncologyCumCSCOAcademicAnnualMeeting,Beijing,:24.[张力,李凯,史美祺,等.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究:第十五届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会,北京,:24.]
[5]HanB,LiK,ZhaoY,etal.Anlotinibasathird-linetherapyinpatientswithrefractoryadvancednon-small-celllungcancer:amulticentre,randomisedphaseIItrial(ALTER).BrJCancer,,(5):-.doi:10./bjc..
[6]LuS,ChangJ,LiuX,etal.Randomized,double-blind,placebocontrolled,multicenterphaseIIstudyoffruquintinibaftertwopriorchemotherapyregimensinChinesepatientswithadvancednonsquamousnonsmall-celllungcancer.JClinOncol,,36(12):-.doi:10./JCO..76.
[7]25ReckM,KaiserR,MellemgaardA,etal.Docetaxelplusnintedanibversusdocetaxelplusplaceboinpatientswithpreviouslytreatednon-smallcelllungcancer(LUME-Lung1):aphase3,double-blind,randomisedcontrolledtrial.LancetOncol,,15(2):-.doi:10./S-(13)-2
[8]ZhouC,GaoG,WuF,etal.AphaseIbstudyofSHR-plusapatinibforheavilypreviouslytreatedadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients.JClinOncol,,36(15_suppl):e.doi:10./JCO..36.15_suppl.e
[9]HanB,ChuT,ZhongR,etal.JCSE01.11efficacyandsafetyofsintilimabwithanlotinibasfirst-linetherapyforadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).JThoracOncol,,14(10):S.doi:10./j.jtho..08.
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