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肺腺癌出现TKI耐药的最热门耐药机制为TM突变导致耐药。然而，来自Italy的Bertolini教授等报道了两例表皮生长因子受体（EGFR）突变IV期肺腺癌，TKI治疗后发生耐药，再次活检免疫组织化学证实为鳞状细胞癌（SCC）“转化”，同时伴有TMEGFR突变患者。文章发表在近期的JTO杂志上。

case1

患者，女性，74岁，烟民，临床表现为持续性咳嗽。胸片，全身断层扫描（CT）和正电子断层摄影发现左肺两个结节，伴纵隔淋巴结肿大和左肾上腺肿块。头颅MRI结果阴性。支气管镜下活检证实为肺腺癌（甲状腺转录因子1[TTF-1]阳性，P40阴性）。

基因突变分析显示表皮生长因子受体（EGFR）的21号外显子LR突变。年1月，患者开始服用吉非替尼。患者症状迅速改善，CT扫描（年5月），疗效评价为部分缓解。年10月，患者出现干咳，CT扫描显示肺部病灶增大。支气管镜下再次活检证实为鳞状细胞癌（SCC）（P40阳性，TTF-1阴性）。

分子水平检查发现肿瘤细胞含有原来的EGFR21号外显子突变，并携带有20号外显子TM突变。二线化疗（卡铂和长春瑞滨）使患者疾病稳定，并予以放疗预防脑转移的发生。截至年9月，患者仍然存活，病情稳定。

case2

患者，女性，79岁，无吸烟史，因胸外伤和咯血入院。胸部CT和正电子断层扫描显示右下肺叶肿物伴胸膜结节。胸腔积液和支气管镜活检证实为肺腺癌（TTF-1阳性，P40阴性）。分子分析显示EGFR19号外显子delE-A突变。年7月开始服用吉非替尼，患者的肺部和胸膜病灶达到部分缓解。

年10月，出现右侧脑转移予以立体定向放疗。年2月，再次出现胸腔积液和脑转移。支气管镜再次活检证实为SCC（P40阳性，TTF-1阴性），基因检测发现新的delE-A和20外显子TM错义突变。继续予以吉非替尼治疗；连续7个月胸腔内病灶保持稳定，但左腿软组织发生转移，且源于SCC。

EGFR突变的肺腺癌厄洛替尼耐药后再次活检证实转化为鳞癌先前已有两例报道，均为女性非吸烟者。该文报道另外两例EGFR突变的IV期肺腺癌患者在服用吉非替尼15和10个月后出现获得性抗性，免疫组化证实为SCC“转化”和EGFRTM突变。

SCC含有原始EGFR突变和TM突变。EGFR突变型腺癌，所谓转化可能继发于肿瘤细胞的化生可塑性，当然也不能排除合并有鳞癌成分（即，腺鳞癌），初次活检时未能证实，在EGFR酪氨酸激酶抑制剂的压力选择下出现这种情况。

SCC转化是EGFR-突变型腺癌EGFRTKI耐药的新机制。这些患者的治疗策略目前并不清楚，因为后续治疗可以基于新的病理分型（SCC-化疗）或新的分子的特性（第三代EGFRTKI）。