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近十年来肺癌靶向治疗效果瞩目，显著延长了靶点突变的晚期肺癌患者的总生存期。比如，亚洲人群常见的EGFR突变、被称为「钻石突变」的ALK突变等，目前多数能得到有效的靶向治疗。

今天跟大家介绍一下非小细胞肺癌少见的驱动突变NTRK（约1%）的靶向治疗研究。

神经营养因子受体络氨酸激酶（NeurotrophinReceptorKinase，NTRK）家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，它们分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)蛋白TRKA、TRKB和TRKC。

NTRK基因融合导致TRK嵌合蛋白过表达，引起不依赖配体的下游信号激活，因此是一种致癌驱动突变。

下面我们梳理一下目前研究中关于NTRK突变的治疗方案中能打的都有谁？

先来看看年CSCO非小细胞肺癌指南的推荐：

在指南中关于NTRK融合非小细胞肺癌的I、II级（优先）推荐是按照无驱动基因的肺癌治疗方案（不靶向）。

为什么呢？专家的解释是「由于Entrectinib（恩曲替尼）和Larotrectinib（拉罗替尼）在国内均未上市，因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。」

恩曲替尼是一种广谱、具中枢神经系统活性的口服靶向药物，靶点为TRKA,TRKB,TRKC,ROS1和ALK。

体外试验对TRKA、TRKB、TRKC的平均中位抑制浓度为2nM。对三项1-2期临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA--）汇总进行评估，恩曲替尼治疗NTRK融合的实体瘤患者客观缓解率（ORR）为57.0%，中位无进展生存期（PFS）11.2月，持续缓解时间（DoR）10.4月，颅内客观反应率50.0%。

恩曲替尼常见的3-4级治疗相关不良反应为体重增加（10%）、贫血（8%）；最常见的治疗相关严重不良反应为神经系统疾病（4%）。年FDA已批准恩曲替尼用于NTRK融合基因阳性实体瘤的治疗。

拉罗替尼是一种靶向TRKA、TRKB、TRKC高选择性的小分子抑制剂。

发表在「LancetOncology」杂志上一篇文章对三项关于1-2期临床研究进行合并分析，名TRK融合阳性的肿瘤患者被纳入并接受了拉罗替尼治疗，在名可评估患者中有人(79%)获得客观缓解，24人(16%)获得完全缓解。在总体人群中（例），中位无进展生存期（PFS）为28.3个月，中位总生存期（OS）为44.4个月。

在例接受拉罗替尼治疗的患者中，最常见的3-4级治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高(3%)、贫血(2%)和中性粒细胞减少(2%)。最常见的治疗相关的严重不良事件是丙氨酸转氨酶升高(1%)、天冬氨酸转氨酶升高(1%)和恶心(1%)。未发生与治疗相关的死亡。FDA已批准拉罗替尼用于无已知获得性耐药突变的NTRK融合肿瘤患者。

图源：参考文献4

恩曲替尼和拉罗替尼均属于FDA已批准的TRK一代抑制剂，与其他靶向治疗类似，也会面临耐药问题。

比如NTRK激酶区的突变如GR、GR、FL、FL、GC、GC等，因空间位阻效应使得靶向药物结合亲和力降低，产生耐药。

针对上述耐药问题，目前TRK的二代抑制剂如Repotrectinib（TPX-）、Selitrectinib（LOXO-）、ONO-等已在研究中。其中在年AACR年会报道了关于Selitrectinb（LOXO-）的I期临床研究结果，对31例NTRK靶向耐药患者接受治疗，整体的客观缓解率为34%。

总的来说，NTRK在非小细胞肺癌中属于少见突变，上述介绍的药物临床研究均为多癌种实体瘤的I-II期研究，但从研究结果上看，患者是有机会进行靶向治疗的，相信随着更多药物和临床研究发展，国内NTRK突变患者很快能进行有效的靶向治疗。

参考文献：

1.JThoracOncol.May;11(5):-.

2.CSCO非小细胞肺癌临床诊疗指南.

3.LancetOncol,,21(2):-

4.LancetOncol，,21,-.

5.AnnOncol,,30(Suppl8):viii23-viii30.