整理：Charles

来源：肿瘤资讯

年9月21-24日，第19届第十九届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会在厦门召开。23日下午与24日中午的卫星会上，医院的周彩存教授、医院的方健教授以医院的马智勇教授分别就当前肺癌的治疗热点进行了阐述。

晚期非小细胞肺癌的精准治疗－周彩存

众所周知，肺癌作为我国发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，其5年生存率仅为16%，高昂的治疗费用与短暂的有效时间都使其无论对患者还是对家庭乃至国家都是一种灾难。

值得欣慰的是，在众多恶性肿瘤之中，肺癌的驱动基因最为明确，其精准治疗条件也最为成熟。

尽管已有多达65%的肺癌患者其驱动基因已经被发现，但35%的患者目前仍然没有发现可以被针对的靶点。目前基因测序技术日新月异，也为发现新的驱动基因提供了更高的可能性。美国肺癌突变联盟（LCMC）由14个癌症中心联合组成，对例肺腺癌患者进行了多重测序（全基因组测序者），以期可以给接下来的肺癌诊疗工作带来启示。由图可见，基于个体化诊疗给患者带来的生存获益是非常显著的。

肺癌的精准医学时代始于IPASS研究对EGFR－TKI作用的揭示，在此基础上8项临床研究均证实了TKI是EGFR突变阳性患者一线治疗的最佳选择。NCCN也很快也将TKI列入指南之中。

一代TKI带来的收益极大的提高了研究者们兴趣。以阿法替尼为代表的二代TKI应运而生，可惜的是，二代TKI并未像一代一样给人们带来惊喜，相仿的PFS与更高的毒副作用使得二代TKI处在了一个非常尴尬的地位。

随着一代TKI耐药机制的阐明，针对TM突变耐药的三代TKI也问世了，三代TKI特异性抑制了EGFR19DEL，LR，TM，同时最大程度避免了与EGFR野生型肿瘤细胞相关的毒副反应。

AURA2（II期研究）评估了阿斯利康公司的AZD（Tagrisso）用于经治TM＋的晚期NSCLC

结果提示，AZD的疗效确切，安全性好

AURA17研究是AZD在中国注册的临床研究，研究设计纳入了名中国患者，该研究结果将于年12月初的WCLC上公布，可谓万众瞩目。

不只是治疗TKI耐药后的患者，AZD在一线治疗EGFR突变的NSCLC数据同样令人期待。

传统的靶向治疗中，患者的基因信息获取途径通常都是组织活检（穿刺，纤支镜，手术等），随着液体活检逐步进入视线，这种便捷检测方式是否对于疗效有同样的预测能力呢？年的ASCO告诉我们，答案是肯定的，随着下一代检测技术的告诉发展，血液标本，甚至尿液标本，都将在不远的未来为临床服务。

结论：

1.EGFR-TKI单药仍然是EGFR突变阳性的NSCLC一线标准治疗

2.一代EGFR-TKI耐药后，针对TM耐药突变的三代TKI，疗效令人鼓舞

3.针对耐药分子机制，选择对应的靶向药物，将是肺癌未来治疗的发展方向

EGFR－TKI耐药后的治疗思路－方健

自年EGFR－TKI登上舞台，围绕靶向治疗的研究便开始如雨后春笋般萌出，其中人们最关心的便是靶向耐药与如何克服耐药。其中耐药机制中，所占比例最多的即是TM突变导致的，而其可能通过两种机制耐药：

1.空间上阻止了EGFR-TKI的结合：EGFRTKI耐药突变TM，第个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象(sterichindrance)，阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合。

2.增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力：厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFRTKI，与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点，TM突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFRTKI的作用

第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及TM的不可逆机制

AURAII期研究pool分析证实了AURAI期在TM阳性的NSCLC患者中使用奥希替尼80mg／天的疗效。并显示出了良好的临床获益：DOR以及PFS

AURA3（III期，NCT）研究正在进行：奥希替尼对比含铂双药化疗治疗EGFR－TKI治疗后进展的TM＋的晚期NSCLC，结果提示临床疗效客观，安全性良好，但前提是获得准确的TM检测结果。

在AURA研究中，血液中突变状态的监测同样得到了重视。并发现血浆伴随诊断用于指导奥希替尼治疗可行；以NGS作为参考，组织中与血浆标本中监测TM有相似的敏感度和特异性。在欧洲，组织和血浆标本监测TM均被批准用于指导奥希替尼的治疗，当血浆中监测TM阴性时，建议用组织再次监测避免假阴性发生。如果有条件的话，采用血浆和组织双重监测的方法进行诊断检测是最佳选择。

当组织阳性而血浆阴性时，患者尚有46%的ORR，但当组织TM阴性时，患者的ORR仅为26%。

而在PFS数据上，与ORR数据也相仿，也许是部分患者的监测TM假阴性的原因。

根据以上研究可以得知，对于血浆TM突变阴性患者，组织的基因检测可以判定患者的疗效，有趣的是，对于血浆TM阳性患者，也可以根据组织监测的结果判断患者的疗效。

在未来的诊疗过程中，做TM耐药活检之前，先用血浆监测进行TM筛查也许是最恰当的做法。

尽管第三代EGFR－TKI疗效较好，但耐药现象仍然如影随形，其中耐药患者包括三种类型：1.出现CS突变；2.保持TM，无CS；3.T缺失。而第二种情况尽管没有CS突变，但可能与竞争性耐药机制如MET或HER2扩增，或者BRAFVE突变有关。此类获得性耐药机制的复杂性提示未来可能通过联合方案来预防或者治疗。

总结：一代EGFR－TKI耐药后应该再次活检或血液检测明确分子机制，TM突变阳性患者应该使用第三代EGFR－TKI。

耐药后无法进行生物标记物检测或分子检测结果阴性的患者应该结合影像学诊断和临床进展制定治疗方案

随着第三代TKI耐药机制的探索和在研的针对分子机制耐药的新靶向药物推动了肺癌进入“全程精准治疗”的时代。

TM突变患者的优化治疗选择－马智勇

一.TM突变的诊断方法选择

对于检测TM突变，目前有组织标本，细胞学标本，液体标本可供选择，而检测平台也有ARMS，DigitalPCR,BEAMing和NGS，不同标本的获取对于治疗的指导作用各有优劣。

尽管组织／细胞学检测是目前的金标准，但仍有其局限性，部分患者没有条件获取足够的组织标本，除此之外，由于肿瘤异质性的存在，仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚，同时此类检测方法的有创性决定了重复活检和动态监测的困难。

因为，以血液为代表的液体活检成为当前的研究热点

针对TM突变，有许多方法可供选择。

AURA临床研究中选择了上述几种方法对血液基因突变检测状态进行了对比，结果提示，以NGS方法做参考，cobas方法在组织样本中一致性高达91.0%；在血浆样本中一致性达到91.3%，以血浆中NGS方法为参考，血浆中cobas检测TM敏感性和特异性都高。

以组织样本作参考，cobas方法在血浆标本中检测EGFR敏感突变（19和21突变）均有很好的一致性，在90%以上，而以组织样本作参考，cobas方法在血浆标本中检测TM耐药突变，一致性为65.4%，这种差异可能是耐药性肿瘤中的异质性导致。

在ORR上，TM阳性患者的ORR与相对应地组织中检测TM阳性患者的ORR非常接近。

所以根据以上结论，支持采用血浆和组织双重检测的方法进行诊断检测，但当血浆中检测TM阴性，建议用组织再次检测避免假阴性发生。

不仅仅是血液，创伤性更小的尿液检测可以达到与血液、组织检测相仿的预测疗效的功能。

二.TM突变治疗优化选择

TM突变分为两种情况存在：1.一代EGFR－TKI治疗后－通过获得性模式or选择性模式；2.原发TM突变，一般与敏感突变同时存在。

针对TM突变的AZD治疗携带此突变的患者的有效性以及安全性在大型临床研究中得到证实。

在研究中，人们发现AZD在治疗初治的EGFR＋患者中同样有令人鼓舞的临床疗效和耐受性，而与一代TKI对比的临床实验FLAURA也正在进行当中。

总结：诊断（液体活检）技术的发展将进一步推动临床

血液检测（ctDNA）在耐药后TM检测中扮演重要角色

三代TKI（奥希替尼）在TM突变患者的疗效令人振奋，值得期待。

欢迎加入良医汇学术讨论群

请加肿瘤资讯小助手：oncologynews1

肺癌，乳腺癌，胃肠道肿瘤，

血液淋巴肿瘤，姑息治疗群等着你！

（本群仅为学术讨论群，只接受专业医生）