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提到免疫治疗，目前就数程序性死亡受体（PD-1）及其配体PD-L1通路最为火热。我们熟知的各种字母药，如K药（帕博利珠单抗）、O药（纳武利尤单抗）等等，都是针对PD-1/PD-L1通路的第一代免疫药。

有些药物，如K药，已攻破传统化疗，成为PD-L1表达、无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗手段。

这些药物对抗肿瘤的整体疗效惊人，但总有那么一部分患者不能从中获益，对这些人群用药则只有不良反应。由此，科学家从各个方面寻找原因，至今尚未解决，特别是不能筛选出最佳获益人群。

人们猜想，是不是有些患者的免疫活性不够呢？

靶向双通路，疗效更强大——M的“杀敌”基石

基于这一想法，科学家开始研发第二代PD-1/PD-L1抑制剂，希望通过增加一个免疫通路靶点来取得更强的抗肿瘤免疫效果。

转化生长因子β（TGF-β）对免疫的抑制作用，与PD-L1一样，能帮助肿瘤“逃避”机体免疫系统的追杀。那么，抑制这一通路，不就能像抑制PD-L1一样加强抗肿瘤作用了吗？这成功吸引了科学家的眼球。通过大量实验，他们发现，TGF-β通路的抑制能有效增强机体对肿瘤的杀伤。

自然地，人们猜想，通过PD-1/PD-L1和TGF-β双通路联合抑制，可能达到更强的免疫治疗效果。

Bintrafuspalfa(M)就是这样一种二代PD-1抑制剂，能够同时靶向PD-L1和TGF-β两个通路，与单纯针对一个靶点的第一代PD-L1抑制剂相比，M使机体抗肿瘤免疫大大增强，成为其杀敌的基石和秘诀。

初步临床数据印证了M对晚期NSCLC的治疗效果

单纯的“纸上谈兵”是重要的也是必须的，但却不实际。更接地气地，则是要为病人带来实际的临床获益。

大家都知道，由于伦理学的要求，一个新药的临床试验总是先在没有标准治疗的群体中进行。因此，M早期的人体研究，首先是在NSCLC的二线治疗阶段开展的。

刚刚举行的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，M的3年期随访结果公布了[1]。

这项1期研究（NCT）是一项开放标签临床试验，队列纳入了80例接受标准一线治疗后进展且既往未接受过免疫治疗的患者，无论其治疗前PD-L1表达状况，随机分配至M500mg和mg两个剂量组（图1）[2]

图1NCT研究设计

1.疗效可观持久

总体上，超过1/5（23.8%）的患者（19/80）肿瘤病灶显著缩小达到客观缓解；并且疗效持续较长时间，3/2患者（12/19，67.7%）疗效持续超过1年。对mg队列，疾病缓解更为明显（图2~3）。这表明M对二线NSCLC具有良好、持久的抗肿瘤效果。

图2M用于二线NSCLC的肿瘤缓解情况

（上）客观缓解率及缓解持续时间统计（mg、总体人群）；（下）每例达疾病缓解患者的随访情况

图3接受M治疗后靶病变总和变化（mg队列）

2.总生存持久

总体人群获益，受益面更广。总体人群的OS达13.6月，mg队列的OS获益更为明显，达到了17.1月（图4~图5）。由于入组时未对PD-L1表达状况进行限定，因此该结果的适用人群更广，同时表明M的受益面更广，在无需PD-L1表达检测的状况下，即可单药用于NSCLC的二线治疗，这对因各种原因无法获得肿瘤PD-L1表达状态的患者格外有意义，如组织样本不足，且体力状况不佳不能耐受二次活检时。

3.PD-L1表达越高生存获益越明显

研究入组时未对患者PD-L1表达状况作限定，但对肿瘤的PD-L1表达进行检测并分析其与总生存（OS）获益的相关性。与PD-L1表达阴性者相比，PD-L1表达阳性（≥1%）的群体获益更显著，而PD-L1高表达（≥80%）患者的获益可能更加明显，因3年随访期时其OS上限还未能评估（图4~5）。这提示PD-L1表达水平与M的OS获益具有一定关系，临床上有一定参考价值。

图4总体OS及不同PD-L1表达水平患者的OS统计

图5总体OS及不同PD-L1表达水平患者的OS生存曲线

下一步，M进军NSCLC一线

作为升级版免疫检查点抑制剂，M自然不会甘于二线治疗标准，目前已有M用于一线NSCLC的临床研究开展。如M与K药头对头比较一线治疗PD-L1高表达NSCLC的3期临床研究（NCT），M联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的1/2期临床研究等。这将为M用于NSCLC一线临床提供重要的研究证据，非常值得期待。

多癌种获益使M成为“明日之星”

其实，除了NSCLC，M还有用于其他癌种的数据，如其二线治疗胆管癌的客观缓解率为23%，该药针对宫颈癌在内的多癌种的临床研究也在如火如荼的开展中。NSCLC作为肿瘤免疫治疗研究领域的典范，将引领更多的癌种开启二代免疫治疗时代。

免疫2.0时代已经到来，相信M能为肿瘤患者带来新的选择和希望！

参考文献

1.Paz-AresL.etal.Three-yearfollow-upofbintrafuspalfa,abifunctionalfusionproteintargetingTGF-βandPD-L1.forsecond-line(2L)treatmentofnon-smallcelllungcancer(NSCLC).ESMOAbstractP.

2.Paz-AresL.etal.BintrafuspAlfa,aBifunctionalFusionProteinTargetingTGF-βandPD-L1,inSecond-LineTreatmentofPatientsWithNSCLC:ResultsFromanExpansionCohortofaPhase1Trial.JThoracOncol.;15(7):-22.