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近日，广州医院周承志主任团队与吉因加合作，通过治疗前后活检病理+DNA+RNA+蛋白检测多维数据，为一例罕见的异时双原发肺癌的诊疗提供了理论依据及指导。文章在线发表于FrontiersinImmunology（IF=5.）。

患者情况

患者是一位83岁老年女性，吸烟40年，已戒烟1年，50年前因左肾结核行左肾全切术，年因膀胱癌行膀胱部分切术。

?-03因“COPD急性加重”就诊，医院胸部CT示：右下肺结节；PET-CT示：右肺下叶背段结节，FDG代谢增高，考虑肺癌来源。穿刺活检病理示：肺肠型肺癌。

?-04-02，本院胸部CT：右下肺背段见一实性结节影，大小约2.0*1.8cm；右侧胸膜不均匀结节状增厚，右中下肺、右侧斜裂胸膜见多发结节影。右上肺尖段见数个磨玻璃结节影。血清学标志物NSE：15.8ng/mL。

?-04-24行VATS右下肺楔形切除术。

术后病理免疫组化：P63(部分+)，CK5/6（-），P40（-），CK7(+),TTF1(部分+)

临床诊断为：浸润性肺腺癌，cT4N2M1a（Ⅳ期，胸膜转移，PS1分）。

图1右下肺肿瘤组织病理免疫组化结果

治疗经过

第一阶段：

?-05-07，术中组织送检NGSpanel检测及PD-L1IHC（22C3），检出NF1无义突变及MAX基因意义不明变异，肿瘤细胞PD-L1阳性率（TPS）为80%。

?-05-23，给予患者帕博丽珠单抗mg+恩度60mg胸腔局部抗血管治疗。

?-06-12至-07-16：行帕博丽珠单抗（给药剂量为mg，每三周一次）维持治疗。

?最佳疗评：SD

图2右下肺PD-L1免疫组化结果

第二阶段：

?-07，患者于医院行CT提示胸部肿物增大，CEA升高。

?返院胸部CT提示：左侧肺门团块影较前明显增大，拟肿瘤复发或淋巴结转移，侵犯左上肺动脉，建议活检。

期间予培美二钠+安维汀化疗

活检免疫组化结果：CK(+),CgA(+),Syn(+),TTF(+),CD56(+),Ki67(约80%)，PD-L1(-)

血清学标志物NSE：19.74ng/mL

诊断为：右下肺腺癌转小细胞癌（广泛期？PS2分）

图3左侧肺门肿瘤组织病理免疫组化结果

?左侧肺门活检组织同期送检吉因加行WES检测，共检出个体细胞突变，TMBMuts，MSS，检出个肿瘤新抗原(TNB)，其中克隆性TNB为99个。

?-07-28，患者不希望继续接受化疗治疗，遂给与阿替利珠单抗(1mg，每三周一次)治疗。

?5个月后患者达到最佳疗评CR，且无明显的免疫治疗相关不良反应。

图4患者治疗过程中的胸部CT影像图

病例分析与讨论

关于诊断

患者抗PD-1免疫治疗耐药新发病灶病理提示为小细胞肺癌，肺腺癌转化为小细胞肺癌肺腺癌转变为小细胞肺癌是对EGFR-TKI耐药的机制之一，近几年小细胞肺癌“转化”导致免疫治疗耐药相关病例也被陆续报道，一开始临床诊断该病例为病理类型转化(转移瘤)。但两个主病灶为不同时间双侧肺内不同部位出现，不能排除为异时双原发肺癌。

通过对两个病灶的DNA-NGS检出进行分析，结果显示两个病灶无重叠的变异，且它们拥有不同的驱动基因(图5)，提示为不同克隆起源。鉴于本案例曾有其他癌肿患病史，继发肿瘤发病风险已增加，DNA检测结果也辅助判断其为异时双原发肺癌。考虑取样局限性及两次检测panel不一致，虽不能完全排除混合癌，但鉴于第一原发肺癌病灶对K药的持续响应(PFS=14m)以及SCLC的极差预后，仍更倾向为异时双原发肺癌。

图5两个病灶DNANGS检出结果韦恩图（T1:LUAD,T2:SCLC）

关于治疗

我们对本案例两个病灶追加进行了RNA-seq，通过生物信息学方法，其免疫浸润评分如图6左，相较于T1，T2的免疫细胞浸润组成比较单一，基质评分、免疫评分均低于耐药前T1病灶评分。其中CD8和CD4阳性T细胞占比经过了右图免疫组化的验证。我们推测，该病例SCLC病灶免疫浸润不佳可能是导致K药治疗进展的原因。

图6两个病灶的免疫浸润状态

患者抗PD-1治疗耐药后更换PD-L1抑制剂临床获益原因可能跟抗PD-L1治疗前进行的一轮化疗与抗血管治疗有关，已有研究报道化疗及抗血管生成药物可改善肿瘤微环境以利于免疫治疗，这也可能是仅ICIs联合化疗获批SCLC治疗的理论基础。另外，PD-L1抑制剂相较于PD-1抑制剂有一个“优势”，就是可以阻断APC细胞与T细胞间的PD-L1与CD80的免疫抑制互作；值得注意的是，T2含有丰度较高的CD4+Th1细胞，以及大量的克隆性新生抗原。这些特征是否在治疗中激活了抗肿瘤免疫也有待进一步更精细化的研究。

周承志教授点评：当出现免疫治疗耐药后，尤其出现新病灶的时候，应当及时活检，同时应用分子检测技术来追溯不同病灶的克隆起源，并探索肿瘤的免疫微环境，以利于指导临床上的治疗。目前，小细胞肺癌在临床上能获益的治疗策略并不多，抗血管以及化疗对免疫治疗具有协同作用，多种治疗模式的联合或许能给小细胞肺癌患者带来新的希望。

专家介绍

周承志教授

主任医师，博士生导师

?广州医院、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心临床管理部副主任

?呼吸与危重症学科副主任，呼吸五区（肿瘤一区）主任，肿瘤中心主任助理

?中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

?中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

?中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委

?中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员

?中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会副主委

?广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

?广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员

?广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

?广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

?广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

第一作者

林心情教授

副主任医师，硕士生导师

?广州医院、广州呼吸健康研究院

?广州抗癌协会肿瘤微环境专委会副主委

?中国残疾人康复协会肺康复专业委员会委员

?广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员

?广州抗癌协会肺癌专业委员会委员

?广东省精准医学应用学会肺癌分会常委兼秘书；

?国家微创肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肺结节专业委员会委员

?中国肺癌防治联盟青年委员

?中国呼吸肿瘤协作组青年委员会委员

从事肺部肿瘤临床诊治工作，特别是肿瘤治疗相关并发症（免疫、化疗、靶向治疗导致肺损伤，化疗骨髓抑制导致感染等），对呼吸内科其他常见病和少见病方面及危重症救治方面有一定造诣。能熟练进行CT/B超引导下经皮肺穿刺术，经皮肺部肿瘤局部冷冻治疗，气管镜检查，参加和主持国家级、省市级课题7项，第一/共一发表SCI文章十多篇，核心期刊数篇。

OncoWESuper

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吉因加OncoWESuper采用全外显子组测序技术（WES）和全转录组测序技术（WTS），检测范围涵盖人类约2万个基因的全部外显子区域及全部转录本信息，可从DNA和RNA两个维度展现肿瘤分子全景，让患者拥有更大临床获益，为医生治疗和探索肿瘤全力“助攻”。

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关于吉因加

吉因加创立于年，是国内创新型肿瘤精准医疗高科技企业。公司立足国产NGS平台和肿瘤基因大数据，布局肿瘤防治全链条，打造临床检测、医疗器械制造、科技合作、肿瘤防治四大业务板块，致力于成为最值得信赖的肿瘤基因大数据服务平台。

基于国产NGS战略，吉因加自主品牌的Gene+Seq-/0基因测序仪、人EGFR/KRAS/ALK基因突变检测试剂盒以及Gene+OncoBox肿瘤NGS全自动分析解读一体机配套软件分别获得国家药品监督管理局（NMPA）三类和二类注册证，以“三证齐全”的优势为肿瘤NGS入院提供一体化解决方案。

吉因加位于北京、苏州和深圳的医学检验实验室均获得当地卫健委颁发的医疗机构执业许可，是按照国际高标准建立的临床NGS基因检测实验室。北京吉因加医学检验实验室连续五年在卫健委临检中心（NCCL）、美国病理学家协会（CAP）、欧洲分子基因诊断质量联盟（EMQN）等国内外权威机构的室间质评和能力验证项目中表现优异，并获得CAP证书。

吉因加坚持基因大数据驱动肿瘤防治一体化和诊疗一体化，结构化存储肿瘤数据超过24万份，与国内外医院、药企及科研机构开展临床科研合作，发表SCI论文篇，影响因子分，以大数据持续赋能产品服务的升级迭代和临床价值挖掘，打造从临床检测、科研服务到药企服务、肿瘤早期检测等肿瘤精准医疗上下游的产业闭环。