为提升肺癌前线免疫联合抗血管治疗的诊疗观念，学习与追踪肺癌领域诊疗最前沿知识，充分交流免疫/抗血管用药不良反应管理临床经验，肺癌病例项目，征集大量临床高质量免疫联合抗血管治疗肺癌病例，并邀请全国各区域中青年及高支持医生与顶级TOPKOL互动发声！通过理念结合实践，研究结合病例，线上联动，共同促进学术由KOL/ROL向中青年医生下沉，为提升我国肺癌诊疗整体水平势在必行。
免疫治疗的出现，对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者而言，显著改善了生存，且多项研究表明免疫治疗对于脑转移患者存在一定的疗效。但晚期高龄肺腺癌伴脑转移的患者，应如何打出最佳“组合拳”？为此，医院胸部肿瘤内科团队为您带来一例高龄右肺腺癌伴颅脑转移患者的精准诊疗病例分享。
案例详情
基本情况
患者男，80岁。
.08患者因无明显诱因出现头晕，伴行走不稳1周余入院。
既往史：有青霉素过敏史。
初步检查
体格检查：PS评分2分，生命体征稳定，心胸腹体检未见明显异常体征。
.08.23医院胸部CT示：右下后纵膈出不规则团块影，建议进一步检查。
.09.01我院会诊外院胸部及颅脑CT意见示：右肺肿块考虑肺癌；右下肺肿块考虑转移；两肺慢性炎症病变，肺气肿，两肺微小结节不排除转移；纵膈淋巴结肿大，转移可能，两肺门结构欠清，建议增强扫描；脑内多发转移瘤伴水肿，建议必要时MRI。
.09.04胸部CT：右肺上叶肺癌（最大层面大小约7.2cm×5.2cm），累及纵隔右侧、胸膜可能，伴少许炎性病变；右肺及左肺上叶多发结节、肿块，考虑转移（大者长径约4.7cm）；两侧锁骨上、纵隔及两肺门、腹膜后多发淋巴结转移（大者短径约2.5cm）；两肺肺气肿，两肺慢性炎性病变；肝内多发囊肿，两肾多发囊肿，胆囊多发结石；盆腔未见明显异常。
胸部CT
.09.06颅脑MRI：颅脑MRI示两侧大脑半球、两侧小脑多发转移瘤（大者大小约4.3cm×3.1cm）伴瘤周水肿（部分病灶内合并出血可能）；第四脑室受压；两侧大脑半球散在腔隙性梗塞灶。
颅脑MRI
病理检查（.9.7）：（右上肺穿刺活检）腺癌（实性型）。
免疫组化：TTF-1(8G7G3/1)（+），CK7（+），P40（-）。
腹部B超：未见明显异常。
临床诊断
右肺腺癌（T3N3M1,IVC期，EGFR野生型，PD-L1TPS=10%)
PS评分：2分
治疗依据
脑转移的两个重要因素为Vascularco-option（血管共用）和VEGF-VEGFR通路。转移肿瘤细胞沿着已经存在的(preexisting)血管生长，一旦附着到血管基底膜(VBM)，肿瘤细胞可以渗出到脑实质中；研究表明，脑转移比例高的肿瘤细胞比脑转移比例低的肿瘤细胞具有更高的VEGF表达水平，抑制VEGFR通路可以抑制脑转移肿瘤生长。
脑转移通路
ALTER(III期)研究显示，对于基线伴脑转移的患者，安罗替尼能够提高NSCLC脑转移患者生存获益，同时降低NSCLC脑部进展风险，安全可控。
此外，免疫联合抗血管靶向治疗，能够更全面阻断肿瘤增殖，具有协同抗肿瘤作用。一项III期、随机、双盲、多中心临床研究证实，派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗转移性nsq-NSCLC患者，ORR与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗四药方案相当，派安普利单抗+安罗替尼治疗非鳞NSCLC的DCR达90.5%。同时，与多种治疗方案相比，派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗NSCLC疗效良好，且安全性优势明显。
派安普利单抗联合安罗替尼vs阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗ORR结果
多方案一线治疗NSCLC疗效对比
诊疗经过
年9月10日安罗替尼+派安普利单抗联合治疗4周期，在治疗2周期、4周期时患者症状有所好转，分别行胸部CT和颅脑MRI检查显示病灶显著缓解。派安普利单抗+安罗替尼治疗4周期疗效评价为PR。
患者主要毒副反应为乏力，食欲减退，目前持续治疗与随访中。
疗效-肺部病灶
疗效-纵隔及左侧锁骨上淋巴结
疗效-颅脑病灶
病程回顾
专家点评
本例为一例采用“去化疗”治疗模式的典型晚期非小细胞肺癌病例，同时也是一例个体化治疗的代表性病例。该病例中患者高龄(80岁)，一般情况差（体能评分状况仅2分），同时合并有症状多发脑转移，不适合放化疗，首选治疗模式为药物治疗。
在具体药物治疗层面，不管是从追求短期疗效还是长期生存获益角度，抗肿瘤血管形成治疗+PD-1的组合都成为了治疗首选，而在具体的药物组合选择上，尽管存在多种选择，“双安组合”（派安普利单抗+安罗替尼）凭借较高的疗效以及较低的毒副反应无疑都成为了治疗优选。事实上，在采用”双安组合”对该患者进行治疗仅2个周期，患者的症状得到明显改善，同时影像学上的肺部病灶，转移淋巴结，甚至脑转移灶都明显缩小，4个周期治疗后疗效评价为PR(部分缓解)，而治疗期间的毒副反应仅为乏力以及食欲减退等反应。
患者在取得了较好的疗效同时，生活质量也得到了有力的保障。这一临床真实个案的成功也进一步验证了目前“双安组合”公布的在晚期非小细胞肺癌临床研究中的初步数据（有效率高达60%,疾病控制率可达90%,同时3度以上严重毒副反应发生率仅15%左右），表明以”双安组合”为代表的抗肿瘤血管形成治疗+PD-1模式非常有希望成为未来驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌一线治疗的重要选择，从当前乃至未来免疫治疗排兵布阵角度来看，除了应用于一般人群以外，这一模式尤其适用于一部分特殊人群比如无法耐受放化疗，高龄，合并肝脑转移，靶向治疗耐药等。
尽管以“双安组合”为代表的抗肿瘤血管形成治疗+PD-1模式未来可期，但仍有可探索的空间，比如预测疗效标记物的选择，耐药机制阐明，长期毒副反应的处理等，只有这些问题得到解决，这一治疗模式才能变得更加精准及个体化，才能为更多的晚期肺癌患者带来生存获益。
参考文献：
1.HanC,YeS,HuC,etal:ClinicalActivityandSafetyofPenpulimab(Anti-PD-1)WithAnlotinibasFirst-LineTherapyforUnresectableHepatocellularCarcinoma:AnOpen-Label,Multicenter,PhaseIb/IITrial(AK-).FrontOncol11:,.
2.DhillonS:Penpulimab:FirstApproval.Drugs81:-,.
3.HanB,LiK,WangQ,etal:EffectofAnlotinibasaThird-LineorFurtherTreatmentonOverallSurvivalofPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer:TheALTERPhase3RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol4:-,.
4.WangP,FangX,YinT,etal:EfficacyandSafetyofAnti-PD-1PlusAnlotinibinPatientsWithAdvancedNon-Small-CellLungCancerAfterPreviousSystemicTreatmentFailure-ARetrospectiveStudy.FrontOncol11:,.
5.ChuT,ZhongR,ZhongH,etal:Phase1bStudyofSintilimabPlusAnlotinibasFirst-lineTherapyinPatientsWithAdvancedNSCLC.JThoracOncol16:-,.
病例分享
黎小兵教授
副主任医师，肿瘤学博士
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗（ESCO-IO）专家委员会委员湖北省免疫学会生物治疗专业委员会委员，肿瘤科普
